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Du transcriptome aux réseaux de régulation transcriptionnelle

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Du transcriptome aux r seaux de r gulation transcriptionnelle - PowerPoint PPT Presentation


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Du transcriptome aux réseaux de régulation transcriptionnelle. 1ère partie : explorations horizontales. 29 avril 2003. Stimuli extérieurs. 1. 2. Voies de signalisation. Facteurs de transcription. Gènes. ARNm. Protéines. 1°) Inférence des réseaux de régulation.

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Presentation Transcript
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Du transcriptome aux réseaux de régulation transcriptionnelle

1ère partie : explorations horizontales

29 avril 2003

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Stimuli extérieurs

1

2

Voies de signalisation

Facteurs

de transcription

Gènes

ARNm

Protéines

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1°) Inférence des réseaux de régulation

A. Utilisation des données de puces à ADN - transcriptome

From Tavazoie S … and Church GM (1999).

Systematic determination of genetic network architecture, Nature Genetics, 22:281-5.

slide5

From Pilpel, Y., Sudarsanam, P., and Church, G. M. (2001).

Identifying regulatory networks by combinatorial analysis of promoter elements, Nat Genet 29, 153-9. .

slide8

From Lee … and RA Young (2002).

Transcriptional regulatory networks in Saccharomyces cerevisiae, Science 298, 799-804.

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C. Utilisation des données de puces à ADN transcriptome

et des expériences de ChIP – puces à ADN

SBF

MBF

From Simon … and R.A. Young. (2001).

Serial regulation of transcriptional regulators in the yeast cell cycle, Cell 106, 697-708.

slide11

Les résultats connus précédemment

Les résultats acquis

La régulation transcriptionnelle des facteurs de transcription

impliqués dans le cycle cellulaire

slide12

2°) Modélisation des réseaux de régulation

From Milo … and U. Alon. (2002).

Network motifs: simple building blocks of complex networks, Science 298, 824-7

slide16

From Shen-Orr … and U. Alon. (2002).

Network motifs in the transcriptional regulation network of Escherichia coli, Nat Genet 31, 64-8.

slide17

3°) Étude expérimentale des réseaux de régulation

From Hoffmann …and D. Baltimore. (2002).

The IkappaB-NF-kappaB signaling module: temporal control and selective gene activation,

Science 298, 1241-5.

slide20

Du transcriptome aux réseaux de régulation transcriptionnelle

2de partie : explorations verticales

29 avril 2003

slide22

Synthèse

Facteurs

de transcription

Dégradation

Gènes

ARNm

Protéines

From Fan, J. et al. (2002).

Global analysis of stress-regulated mRNA turnover by using cDNA arrays, Proc Natl Acad Sci U S A 99, 10611-6.

From Wang, Y et al. (2002).

Precision and functional specificity in mRNA decay, Proc Natl Acad Sci U S A 99, 5860-5 .

slide23

Les petits ARNs messagers

From Gottesman, S. (2002).

Stealth regulation: biological circuits with small RNA switches, Genes Dev 16, 2829-42.

slide24

2°) la structure de

la chromatine

From Struhl K. (1999).

Fundamentally different logic of gene regulation

in eukaryotes and prokaryotes, Cell 98, 1-4.

slide25

L’ADN est compacté

Les activateurs fixent des éléments régulateurs

Les activateurs recrutent des complexes de remodelage de la chromatine

Les activateurs recrutent des éléments du complexe de transcription

Les activateurs stimulent l’activité du complexe de transcription recruté

D’aprèshttp://web.wi.mit.edu/young/pub/txinitapparatus.html

slide26

TRRAP

p107

aTub

Bin1

b actin

TIP48

TIP49

BAF53

YY1

mSin3

AP2

Max

Mad

Max

TFII-I

BRCA1

Miz1

Prolifération

Transformation

Myc

NTD

HDACs

CTD

D’après Sakamuro & Prendergast,

Oncogene (1999), 18, 2949-54

slide27

Ets1

3°) voies de signalisation & boucles de régulation

Ets1

slide29

Thr

PD

Ser P

DBD

P

Net

ID

DBD

DBD

P

TA

ID

Ser P

DBD

TA

Activateur

Inhibiteur

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4°) le caractère stochastique de l’expression des gènes

D’après http://www.medicine.man.ac.uk/esrg/jdavis.htm

slide32

From Norris, A. J., et al. (2003). Dynamic patterns of growth hormone gene transcription in individual living pituitary cells, Mol Endocrinol 17, 193-202.

slide33

Un environnement cellulaire non idéalisé

Une petite boite de 100 nm de côté contient

~ 450 protéines

~ 30 ribosomes

~ 50.000 ions

~ 70% eau

…..

Dans E Coli,

4000 gènes

100 gènes exprimés en phase stationnaire

2000 molécules de RNA polymérase dont 1300 engagées dans la transcription

Dans une bactérie, 1 nM = une molécule

> 80% de protéines < 100 nM

slide34

Du transcriptome aux réseaux de régulation transcriptionnelle

quelques propositions

29 avril 2003

slide35

- Garder à l’esprit les ordres de grandeurs physique pour l’étude des modules fonctionnels ou des modules de régulation

Les expériences in vivo suggèrent qu’il faut entre 30 secondes et une minute pour transcrire un gène long d’une kilobase. C’est la taille des plus petits gènes. La transcription du gène codant la dystrophine (2,4 M bases) nécessite 12h

Les complexes de remodelage de la chromatine : 1-3 MDa. Un facteur de transcription 50 kD

……………..

- Isoler physiquement (par fractionnement) des modules fonctionnels ou des éléments des modules de régulation

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- caractériser les propriétés cinétiques et fonctionnelles des modules de régulation mis en évidence par la biologie moléculaire classique, en associant modélisation et expérimentation.

- identifier les modules qui interviennent dans un type cellulaire donné au cours d’un processus donné, grâce aux approches globales.

- définir la façon dont ces différents modules interagissent, comment s’articulent entre eux différents niveaux d’organisation dans le temps et l’espace.

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Quelques points de rencontre …

E Coli, S Cerevisiae, C Elegans / l’homme …

Expérimentation / Modélisation

Approches globales / approches locales

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