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Hematopoiesis

造血. Hematopoiesis. 一、造血器官. 血细胞的起源 - 中胚层的原始间叶细胞 造血细胞 造血器官 ( hematopoietic organ) - 能够生成并支持造血细胞分化、发育、成熟的 组织器官 造血 ( hematopoiesis) - 造血器官生成各种血细胞的过程. （一）胚胎期造血器官. Blood islands in Yolk sac Liver (Spleen & lymph nodes) * Developing bones - Red marrow.

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Hematopoiesis

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Presentation Transcript

  1. 造血 Hematopoiesis

  2. 一、造血器官 • 血细胞的起源 -中胚层的原始间叶细胞 • 造血细胞 • 造血器官(hematopoietic organ) -能够生成并支持造血细胞分化、发育、成熟的 组织器官 • 造血(hematopoiesis) -造血器官生成各种血细胞的过程

  3. （一）胚胎期造血器官 • Blood islands in Yolk sac • Liver (Spleen & lymph nodes) * • Developing bones - Red marrow * In adult marrow disease*, these organs may again be sites of hematopoietic tissue - ectopic myeloid tissue *e.g., myelofibrosis

  4. 1. 中胚叶造血期（卵黄囊造血） • 人胚第2周末开始~第9周止 • 血岛 • 血管壁 • 造血干细胞

  5. 血管生成 – 血岛 卵黄囊 中胚层 成 血 管 细 胞 造 血 干 细 胞 (HSC) 发育中的血细胞 血 管 内 皮

  6. 2. 肝造血期 • 胚胎第6周~胚胎第7个月 • 红细胞生成 • 粒细胞生成 • 骨髓、脾、胸腺、淋巴结造血

  7. （3）骨髓造血期 • 红骨髓 • 红系、粒系、巨核系、淋巴及单核细胞

  8. （二）出生后造血器官 1. 骨髓造血 • 红骨髓 • 黄骨髓

  9. 骨髓 -海绵样、胶状柔软的富于血管 的造血组织 -存在于长骨骨髓腔及各种 骨骨松质的网眼中

  10. 骨骼 • 红骨髓位于 • 骨盆的扁骨 • 脊椎骨 • 头颅 • 肋骨和胸骨

  11. 红 骨 髓 4 脂肪细胞 巨 核 细 胞 基质 细胞 网状纤维 血 窦 2 基质细胞 血小板 1 内皮细胞 Macrophage 3 MF 1-4发育中的细胞

  12. 红 骨 髓 4 3 巨核细胞 血窦 2 血小板 1 造 血 细 胞 1-4发育中的细胞

  13. 2. 淋巴器官造血 • 胸腺 • 脾 • 淋巴结

  14. 3. 髓外造血 • 肝、脾、淋巴结 • 胸腺、肾上腺、腹腔的脂肪、胃肠道

  15. 二、造血微环境（ Hematopoietic Microenvironment ） • 造血器官实质细胞四周的支架细胞组织。 • 骨髓基质细胞（ Stromal cells ） • 细胞外基质（Extracellular matrix）* *微血管系统、末梢神经、基质及其分泌的细胞因子

  16. （一）骨髓微血管系统 • 营养血管 • 动脉 • 小动脉 • 毛细血管 营养、能量等物质交换； 调控血细胞的释放； 调节组织内酸碱度、PO2、PCO2

  17. （二）骨髓基质细胞及其分泌因子 • 骨髓基质细胞 • 成纤维细胞（Fibroblasts） • 内皮细胞（Endothelial cells ） • 脂肪细胞（Fat cells） • 巨噬细胞（Macrophages）

  18. 红 骨 髓 脂肪细胞 基质 细胞 网状纤维 血 窦 基质 细胞 • Macrophage 内皮细胞 巨噬细胞 基质组成

  19. 基质细胞 • 胞浆 • 细胞外基质 -纤维结合蛋白（Fibronectin，Fn） -胶原（Collagens） -层粘连蛋白（Laminin ，Ln） -弹性蛋白（Elastin） -蛋白多糖（Proteoglycans）

  20. 2. 骨髓基质细胞分泌的细胞因子 • GM-CSF • IL • 干细胞因子（SCF） • 白血病抑制因子（LIF） • 转化生长因子β（TGF- β ）

  21. 造血干细胞和祖细胞“龛” *造血组织自身分化低的间叶细胞在获得适宜造血微环境 的“龛”中可分化为造血干细胞或造血祖细胞

  22. 三、造血干（祖）细胞 （一）造血干细胞（HSC） • 全能干细胞(THSC)（胚胎干细胞,ESC） • 多能干细胞

  23. 干细胞 活化调节 自 我 更 新 多 向 分 化 干细胞 分化的细胞

  24. 脾集落形成单位 CFU-S 正常小鼠骨骼和脾脏中的造血组织 X线照射杀死所有的造血组织 注射取自用染色体标志的幼鼠的造血细胞 脾脏中重新出现造血岛,伴有标记过的细胞

  25. 脾脏中重新出现造血岛,伴有标记过的细胞即供体细胞脾脏中重新出现造血岛,伴有标记过的细胞即供体细胞 注射的细胞能在小鼠脾脏中重建一个集落称为脾集落形成单位 COLONY-FORMING UNIT- SPLEEN (CFU-S) 脾集落生成细胞——多能干细胞（即造血干细胞） 淋巴系干细胞 （PLSC） 髓系干细胞 （PSC）

  26. 造血干细胞特征性 -占骨髓细胞的1%~2% -一些存在于外周血中 -CD34+ -缺乏系特异系列抗原表面标志（ CD3, CD4, CD8 等） -多数细胞处于G0期或静止期

  27. （二）造血祖细胞（HPC） • 即定向干细胞 • 失去自我更新能力 • 只能朝有限的分化方向或一个分化方向进行细胞增殖活动

  28. T细胞祖细胞（CFU-TL） • B细胞祖细胞（CFU-BL） • 红细胞早期（爆式）集落形成单位（BFU-E）红系祖细胞（CFU-E） • 粒-单核系祖细胞（CFU-GM） • 巨核系祖细胞（CFU-Meg） • 嗜酸性粒细胞祖细胞（CFU-Eo） • 嗜碱性粒细胞祖细胞（CFU-Bas）

  29. 四、血细胞的发育与成熟 （一）血细胞的增殖 • 有丝分裂（对称性增殖） • 具有分裂能力的细胞阶段

  30. 经过干细胞的多次分裂和分化，形成年轻的替换细胞经过干细胞的多次分裂和分化，形成年轻的替换细胞 Stem cell 分化 分裂 许 多 生 长 因 子 诱 导 增 殖, 分 化, 并释放出调节因子以适应细胞数的变化,如细菌感染或高海拔处的缺氧。

  31. 分化 • 广义：通过自我更新获得一些新功能， 同时失去旧特征的过程。 • 狭义：由多能干细胞变为各细胞系统前 体细胞的过程。

  32. （二）血细胞的成熟 • 原始 幼稚 成熟 • 血细胞的命名

  33. 血细胞发育成熟的一般规律 -细胞大小* -核质比例 -核大小* -核形状* -核染色质结构 -核染色质受色 -核膜 -核仁 -胞质量* -胞质颜色 -胞质颗粒*

  34. Maturation Sequence

  35. 五、造血的调控 • 基质细胞产生的细胞因子的调控 (改变微环境) • 发育中的细胞从一个微环境移至另一个微环境 • 非基质细胞产生的细胞因子 • 发育中的细胞表达的调控细胞因子受体 • 通过凋亡去除发育中（和已发育的）细胞 凋亡（apoptosis）——由基因控制的细胞自主有序地死亡 （程序性细胞死亡programmed cell death, PCD）

  36. Stromal Cells Regulate Stem Cells

  37. （一）基因调控 • 癌基因 • 抑癌基因 • 病毒基因 诱导或抑制细胞因子及其受体的表达 参与造血细胞凋亡的调节 c-myc 基因、ras 相关基因、c-abl 基因、bcl-2 基因、c-kit 基因 p53 基因

  38. （二）体液调控 • 正向调控 • 造血生长因子(HGF) - 是促进骨髓造血细胞分化增殖和定向 成熟的一系列活性蛋白

  39. 作用于早期造血干细胞的早期造血因子 • SCF • FL • IL-3 作用于后阶段的晚期造血因子 • M-CSF • GM-CSF • EPO • TPO

  40. 协同IL-2或3刺激干细胞CD34+Lin生长 • 协同IL-7刺激前B细胞生长 • 协同EPO刺激BFU-E形成 • 协同G-CSF刺激CFU-G生成 • 协同IL-3刺激造血祖细胞生长 • 协同GM-CSF、IL-3或IL-6刺激原始细胞及巨核细胞集落的形成 • 与IL-3、GM-CSF/IL-3融合蛋白协同提高脐血中CD34+细胞的量 - 干细胞因子（SCF）

  41. 协同IL-3、G-CSF、GM-CSF、SCF和IL-6促进骨髓及脐血CD34+细胞形成粒-单、粒或单核细胞集落协同IL-3、G-CSF、GM-CSF、SCF和IL-6促进骨髓及脐血CD34+细胞形成粒-单、粒或单核细胞集落 • 协同EPO作用 • 单独或协同SCF促进B淋巴系祖细胞的增殖与分化 • 协同IL-3或6促进CD34+、 CD38-细胞的体外扩增 • 促进处于G0期的造血祖细胞进入活性细胞周期，及其在体外的长期增殖 • 协同TPO作用 - FL（fam样酪氨酸激酶受体3配体）

  42. - 集落刺激因子（CSF） 能刺激体外培养的造血前体细胞形成定向分化的细胞克隆 • GM-CSF • G-CSF • M-CSF • Multi-CSF（IL-3）

  43. 刺激干细胞形成红系祖细胞及以后个阶段细胞 • 促进幼红细胞分化和成熟 • 促进幼红细胞合成血红蛋白 • 减低红系祖细胞凋亡比例 - 红细胞生成素（EPO）

  44. EPO & Hb

  45. *可直接作用于淋巴细胞，亦能作用于造血前体细胞，促进其分化成熟 - 白细胞介素（IL-1~ IL- 18） *其中IL-3又称多系集落刺激因子

  46. - 白血病抑制因子（LIF） • 单独或与IL-6、GM-CSF、G-CSF联合抑制人白血病 细胞HL60和U937集落的形成 • 刺激巨核细胞祖细胞的增殖与分化 • 促进胚胎干细胞的增殖

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