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CORTICALE SURRENALE. REC. ALDOST. SOMMINISTRAZIONE TERAPEUTICA. CORTISOLO. +. GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI. METABOLISMO S.N.C. EQUILIBRIO I-E SIST. CARDIO-VASC. EFF. ANTIINFIAMMATORIO EFF. IMMUNOSOPPRESSIVO. EFFETTI INDESIDERATI. EFFETTI FISIOLOGICI. EFFETTI TERAPEUTICI. +. +. +.

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Presentation Transcript

CORTICALE

SURRENALE

REC. ALDOST.

SOMMINISTRAZIONE

TERAPEUTICA

CORTISOLO

+

GLUCOCORTICOIDI

DI SINTESI

METABOLISMO

S.N.C.

EQUILIBRIO I-E

SIST. CARDIO-VASC.

EFF. ANTIINFIAMMATORIO

EFF. IMMUNOSOPPRESSIVO

EFFETTI INDESIDERATI

EFFETTI

FISIOLOGICI

EFFETTI TERAPEUTICI

+

+

+

+

REC. UNICO

REC. UNICO

GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’

+


GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI FARMACOLOGICI E MECCANISMI COINVOLTI

EFFETTI FARMACOLOGICI

1) INIBIZIONE DELLA FASE VASCOLARE DELL’INFIAMMAZIONE

2) INIBIZIONE DELLA FASE CELLULARE DELL’INFIAMMAZIONE

3) INIBIZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA CELLULARE ED UMORALE

CELLULE BERSAGLIO AZIONI

MACROFAGI E MONOCITI - INIBIZIONE PLA2

- INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF) - STIMOLAZIONE SINTESI PROTEINE PER ATTIVAZIONE FAGOCITOSI DEI GRANULOCITI

CELLULE ENDOTELIALI - INIBIZIONE ELAM-1, ICAM-1

- INIBIZIONE PLA2

- INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF)

BASOFILI E MASTOCITI - INIBIZIONE DELLA PLA2 E DEL RILASCIO DI ISTAMINA

FIBROBLASTI - INIBIZIONE PLA2

- INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE

LINFOCITI - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE

GRANULOCITI - INIBIZIONE PLA2

MECCANISMO D’AZIONE MOLECOLARE

- STIMOLAZIONE E INIBIZIONE SINTESI PROTEICA


GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI STIMOLAZIONE DELLA SINTESI PROTEICA

Citoplasma

S

S

S

S

S

CBP

CBP

- Lipocortina- Proteine coinvolte nell’apoptosi dei granulociti

HSP

70

HSP

70

GR

GR

GR

GR

HSP

90

HSP

90

Nucleo

Gene

GRE GRE

mRNA

PROTEINA


GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA

Citoplasma

S

S

S

S

S

CBP

CBP

AP-1(NF-kB)

AP-1 (NF-kB)

- Citochine- Proteine di adesione leucocitaria

HSP

70

HSP

70

GR

GR

GR

GR

HSP

90

HSP

90

Nucleo

Gene

GRE GRE

mRNA

PROTEINA

X


GLUCOCORTICOIDI: FARMACOCINETICA PROTEICA

Da: Mycek, Harvey, Champe. FARMACOLOGIA, Ed. Zanichelli, 2002 (modificata)


GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI PROTEICA

PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA

- DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA

FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASEINSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA)- IN CORSO DI TERAPIA

IPERGLICEMIA RITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINI PREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIEIPERTENSIONE ARTERIOSA DISTURBI DELL’EQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICOEFFETTI SULLA CRASI EMATICAASTENIAOSTEOPOROSIMODIFICAZIONI DELL’ASPETTO FISICODISTURBI DEL COMPORTAMENTO


Nessun trattamento PROTEICA

Terapia cronica con glucocorticoidi

Θ

IPOFISI

+

ACTH

Θ

IPOFISI

S

ACTH

Sospensione brusca della terapia

Insufficienza surrenalica acuta

Cortisolo ematico

S

GLUCOCORTICOIDI: INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA

Glucocorticoidi ematici


GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI PROTEICA

PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA

- DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA

FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASEINSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA)- IN CORSO DI TERAPIA

IPERGLICEMIA RITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINI PREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIEIPERTENSIONE ARTERIOSA DISTURBI DELL’EQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICOEFFETTI SULLA CRASI EMATICAASTENIAOSTEOPOROSIMODIFICAZIONI DELL’ASPETTO FISICODISTURBI DEL COMPORTAMENTO


GLUCOCORTICOIDI PROTEICA

?

REC. ALDOSTERONE

EFF. CATECOLAMINE

+

+

RITENZIONE Na+ e H2O

VASOCOSTRIZIONE

IPERTENSIONE

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA PRESSIONE ARTERIOSA


- PROTEICA

Ac. glicirrizico

LUME

TUBULARE

SPAZIO

INTERSTIZIALE

11- OH steroido deidrogenasi

CORTISONE

CORTISOLO

ALDOSTERONE

NON SI LEGA AL

REC. ALDOSTERONE

REC.

ALDOSTERONE

H2O

H2O

H2O

Na+

Na+

Na+

K+

K+

K+

K+

H+

H+

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULL’EQUILIBRIO I-E


EFFETTO DEI GLUCOCORTICOIDI SULLA CRASI EMATICA PROTEICA

  • LINFOCITI

  • EOSINOFILI

  • MONOCITI

  • BASOFILI

  • POLIMORFONUCLEATI

  • GLOBULI ROSSI


RIDUZIONE PROTEICA

ASSORBIMENTO

DEL Ca2+

AUMENTO

ESCREZIONE

DEL Ca2+

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SUL METABOLISMO DEL CALCIO

GLUCOCORTICOIDI

RENE

INTESTINO

RIDUZIONE CALCEMIA

AUMENTO PARATORMONE

AUMENTO ATTIVITA’ OSTEOCLASTI

OSTEOPOROSI


GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA DISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREO

Accumulo di grasso a livello della parte alta del dorso

Faccia a “luna piena”

Accumulo di grasso a livello addominale

Magrezza degli arti superiori e inferiori


MIOPATIA STEROIDEA CORPOREO

RID. DELLA

MASSA

MUSCOLARE

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL MUSCOLO SCHELETRICO

GLUCOCORTICOIDI

RID. UPTAKE DEL GLUCOSIO

AUM. CATABOLISMO PROTEICO

IPOKALIEMIA

MECC.

DA

CHIARIRE

ASTENIA


PSICOSI CORPOREO

AUMENTO APPETITO

DEPRESSIONE

IRREQUITEZZA

EUFORIA

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL SNC

GLUCOCORTICOIDI

EFFETTI DIRETTI

EFFETTI

INDIRETTI

ALTERAZIONI FUNZIONALI DEL S.N.C.

MENO FREQUENTI


PRINCIPALI USI TERAPEUTICI DEI GLUCOCORTICOIDI CORPOREO

TERAPIA SOSTITUTIVA

INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA INSUFFICIENZA SURRENALICA CRONICA

TERAPIA DI MALATTIE INFIAMMATORIE E/O SU BASE IMMUNITARIA

MALATTIE REUMATICHE MALATTIE RENALI MALATTIE ALLERGICHE ASMA BRONCHIALE MALATTIE INFETTIVE (componente infiammatoria) TRAPIANTI D’ORGANO MALATTIE CUTANEE

NEOPLASIE

LINFOMA DI HODGKIN LEUCEMIA LINFATICA CRONICA RIDUZIONE EDEMA IN TUMORI DEL S.N.C., MEDIASINO SUPERIORE, MIDOLLO SPINALE

ALTRO

TERAPIA DEL VOMITO DA ANTINEOPLASTICI


RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’ CORPOREO

  • Si manifesta in malattie infiammatorie croniche

  • Riguarda solo gli effetti antinfiammatori dei glucocorticoidi

  • Raramente è assoluta, più spesso è relativa

  • Ha implicazioni cliniche

  • Meccanismi non ancora chiari


3 CORPOREO

1

2

S

S

S

S

HSP

70

HSP

70

GR

GR

GR

GR

HSP

90

HSP

90

GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMI DI RESISTENZA

Citoplasma

Nucleo

Gene

GRE GRE

+/-

mRNA

+/-

Antagonismo NF-kB e AP-1

SINTESI PROTEICA

1) Alterazioni quantitative e qualitative del recettore2) Alterazione del legame tra glucocorticoidi e recettore a livello nucleare (per aumento p38 MAPK)3) Incapacità di antagonizzare l’attivazione di geni pro-infiammatori indotta da NF-kB e AP-1


JNK CORPOREO

p38

Resistenza ai glucocorticoidi nel morbo di Crohn

Cellule epiteliali intestinali difettose

?

AP-1

NFkB

+

-

-

-

-

GR

-

-

Aumento TNF-alfa

Da: Bantel et al., FASEB J.(2002), 16:1832-34 (modificata)


Resistenza ai glucocorticoidi nell’asma bronchiale e nella malattia polmonare cronica ostruttiva

Da: Barnes, Immunol Allergy Clin N Am (2005), 25:451-468


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