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Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica

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Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica - PowerPoint PPT Presentation


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Dra. Natalie Buitrón Jefe de residentes de Hematología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán México D.F. Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica. Caso Clínico. MCN Nacimiento: 23/3/75 Ocupación: comerciante Casada 3 hijos

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Dra. Natalie Buitrón

Jefe de residentes de Hematología

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

México D.F.

Caso clínico de linfohistiocitosishemofagocítica

caso cl nico
Caso Clínico
  • MCN
  • Nacimiento: 23/3/75
  • Ocupación: comerciante
  • Casada
  • 3 hijos
  • Lugar de nacimiento: Estado de México
  • Lugar de residencia: Atizapán
padecimiento actual
Padecimiento actual
  • En noviembre de 2007, al encontrarse durante su séptimo mes de embarazo, inició con síntomas B, astenia, adinamia. Ingresó a hospital en donde se le encontró trombocitopenia y anemia y recibió transfusiones de 2 Paquetes Globulares y 9 concentrados plaquetarios.
  • Fue referida al INCMNSZ a los 9 días de puerperio inmediato (luego de cesárea a las 33 semanas de gestación) con una neumonía nosocomial. Ingreso el 28 de noviembre de 2007.
examen f sico
Examen físico
  • Palidez y mucosas
  • Ganglio cervical anterior derecho de 1cm
  • Soplo cardíaco funcional II/VI
  • Herida quirúrgica limpia
  • Hígado palpable a 1cm debajo de reborde costal
evoluci n
Evolución
  • 29/11/07: Aspirado de médula ósea (AMO): infiltración por linfocitos atípicos (núcleo hendido, lobulado, citoplasma basófilo), sospechosa de infiltración por linfoma
  • Biopsia de hueso +: enfermedad linfoproliferativa de estirpe T
  • Recibió antibióticos desde su ingreso por una neumonía intrahospitalaria
  • Inició CHOEP 7/dic/07
  • Reingresó el día 16/dic/07 (+ 10) por neutropenia grave y fiebre
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Infiltración por células linfoides con núcleo lobulado, 2 o 3 nucleolos, compatible con infiltración por linfoma

evoluci n1
Evolución
  • Fiebre, sin foco aparente: TAC de senos paranasales: compatible con sinusitis , opacidad en ambas fosas a nivel medial de cornetes medio y erosión de base de seno maxilar derecho. Sospecha de infección crónica e invasión por “hongos”
  • Evaluación por ORL: “ambos cornetes medios destruidos, irregulares y blanquecinos en la endoscopía rígida por lo que se tomó biopsia”
evoluci n2
Evolución
  • Biopsia de cornete medio: Linfoma no Hodgkin centrofacial de estirpe T (CD20 positivo en linfocitos B reactivos, CD3 +, CD8+ y CD2+ en células neoplásicas; CD56 y LMP1 negativos)
  • Continuó CHOEP, se administró profilaxis al SNC con metotrexate con cada curso de quimioterapia (LCR sin infiltración)
evoluci n3
Evolución
  • Luego del 3er CHOEP 21(18/1/08), TAC con respuesta parcial, médula ósea aún infiltrada
  • 6 CHOEP el 24/3/08. Reingresó el 8/4/08 por NGF
evoluci n4
Evolución
  • Ingresó al día +16 con fiebre de 38°C de 1 semana de evolución, tos y dolor en hemitórax izquierdo. 3 días con evacuaciones diarreicas.
  • Evolución al choque séptico 2 días después, con requerimiento de aminas y antibióticos de amplio espectro. Ventilación mecánica
  • TAC (15/4/08): engrosamiento de mucosa maxilar + nivel hidroaéreo, seno esfenoidal con patrón de vidrio despulido difuso. Consolidación basal izquierda con derrame pleural y atelectasiasbibasales. Hepatomegalia
otros laboratorios
Otros laboratorios

Apoyo transfusional

laboratorios
Laboratorios

Cultivos iniciales: negativos

evoluci n5
Evolución
  • AMO 17/4/08: sospechoso de infiltración por linfoma, hemofagocitosis. LCR negativo
  • Recibió antibióticos de amplio espectro + anfotericina B, hidrocortisona a 50mg c/6h
  • El día 20/4/08 inició dexametasona 40mg IV por día + Etopósido 100mg/m2
  • Falleció el día 23/4/08 con falla orgánica multisistémica
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AMO: presencia de múltiples macrófagos con hemofagocitosis, infiltración por linfoma

linfohistiocitosis hemofagoc tica lhh
Linfohistiocitosis hemofagocítica(LHH)
  • Primera descripción en 1952 por Farquhar y Claireux1: reticulosishemofagocítica familiar
    • Defecto autosómico recesivo letal asociada con inflamación sistémica aumentada
  • Dos tipos
    • Linfohistiocitosishemofagocítica familiar
    • Formas secundarias2
        • Asociada a infecciones
        • Asociada a malignidad
        • Asociada a fármacos

1. Farquhar J. Familial haemophagocyticreticulosis. Arch Dis Child 1952; 27: 519-525

2. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al: Virus-associated hemophagocytic syndrome: A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979; 44:993

linfohistiocitosis hemofagoc tica lhh1
Linfohistiocitosis hemofagocítica(LHH)
  • Grupo heterogéneo de enfermedades con características “sepsis-like” tipicamente combinado con hemofagocitosis y citopenias variables, asociadas a hipercitocinemia y eventualmente con falla orgánica multisistémica.
  • Antes conocido como síndrome hemofagocítico

Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. SwissMedWkly 2005;135: 299-314

patog nesis
Patogénesis
  • Inflamación multisistémica
    • Activación de las células presentadoras de antígenos (macrófagos)
    • Células T CD8+ disminuídos
    • Proliferación excesiva y migración ectópica de células T

→ Hipercitocinemia e hiperquimocinemia

  • Equilibrio
    • Células NK (actividad reducida)
    • Apoptosis inducida por activación
epidemiolog a
Epidemiología
  • Incidencia en niños: 1 en 1millón (Escandinavia e Italia)
  • Incidencia en adultos no se conoce
    • Subdiagnóstico
  • En Asia, LHH asociado a EBV y LNH es más común
etiolog a lhh secundaria
Etiología-LHH secundaria
  • Virus
    • Virus de Epstein-Barr
    • Citomegalovirus
    • Virus de varicella zoster, HHV6, HHV8
    • Virus de influenza aviar
    • Rubeola
    • Adenovirus
    • Parvovirus
    • Virus de hepatitis B
    • Virus de inmunodeficiencia humana
etiolog a lhh secundaria1
Etiología-LHH secundaria
  • Bacterias
    • Mycobacterium tuberculosis
    • Serratia marcesans
    • Burkholderia cepacia
  • Hongos y parásitos
    • Candida
    • Aspergillus
    • Histoplasmosis
    • Leishmania
etiolog a lhh secundaria2
Etiología-LHH secundaria
  • Síndrome de activación de macrófagos
    • Artritis inflamatoria juvenil de inicio sistémico
    • Artritis reumatoide pauciarticular
    • Lupus eritematoso sistémico
    • Síndrome de Behçet
    • Enfermedad inflamatoria intestinal
    • Sarcoidosis
    • Dermatomiositis

Grom A. Macrophage activationsyndrome and reactive hemophagocyticlymphohistiocytosis: thesameentities? Curr Op Rheum 2003, 15:587–590

etiolog a lhh secundaria3
Etiología-LHH secundaria
  • Leucemia aguda linfoblástica
  • Linfomas de células T/NK
  • Linfoma angiocéntrico
  • Linfoma de células grandes de células B
  • Mieloma múltiple
  • Tumor de células germinales
  • Timoma
  • Carcinomas
etiolog a lhh secundaria4
Etiología-LHH secundaria
  • Medicamentos
    • Antiinflamatorios no esteroideos
    • Fenitoína, lamotrigina
    • Metotrexate
    • Sales de oro
    • Sulfasalazina
    • Nutrición parenteral
    • Tratamiento anti factor de necrosis tumoral α
    • Tratamiento anti-CD52 (alemtuzumab)
presentaci n cl nica
Presentación clínica
  • Fiebre prolongada
    • No responde a antibióticos
  • Hepatoesplenomegalia
  • Menos frecuentes:
    • Linfadenopatías
    • Ictericia
    • Rash, edema, diarrea
    • Signos neurológicos: convulsiones, ataxia, parálisis de pares craneales, opistótonos (1/3)
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n.d.: no disponible

Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis. ImmunolAllergyClin N Am 2002; 22: 281–300.

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n.d.: no disponible

Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis. ImmunolAllergyClin N Am 2002; 22: 281–300.

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Janka G. Familial and acquired hemophagocyticlymphohistiocytosis. Eur J Pediatr (2007) 166:95–109

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Criterios diagnósticos para linfohistiocitosishemofagocítica

  • 1 o 2 de los siguientes:
  • A. Diagnóstico molecular consistente con LHH
  • B. 5 o más de 8 de los siguientes criterios
    • Fiebre
    • Esplenomegalia
    • Citopenias (2 de 3 linajes en la sangre periférica): hemoglobina < 9 g/dl, plaquetas menores de 100x109 /L, neutrófilos < 1x109/L
    • Hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia: triglicéridos en ayuno >265mg/ml, fibrinógeno < 1.5g/L
    • Hemofagocitosis en médula ósea, bazo, hígado, ganglios linfáticos o líquido cefalorraquídeo
    • Actividad baja o ausente de células NK (en número, normales)
    • Ferritina elevada (>500mg/mL)
    • CD25 soluble (receptor de IL-2 soluble) elevado

Henter J. HLH-2004: diagnostic and therapeuticguidelines for hemophagocyticlymphohistiocytosis. PediatrBloodCancer 2007;48(2): 124-31.

slide35

CD163

Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis and otherhemophagocyticdisorders. ImmunolAllergyClin N Am 2008; 28: 293-313

cd25 soluble ajustar x edad
CD25 soluble (ajustar x edad)

Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis and otherhemophagocyticdisorders. ImmunolAllergyClin N Am 2008; 28: 293-313

lhh en adultos
LHH en adultos
  • Principalmente secundario
    • Causas infecciosas y malignas
  • Kaito K, et al.
    • 34 pacientes →
      • 20 murieron (59%), mediana de edad: 54.7+/-17.8 años
      • De los 41% vivos, mediana de edad 29.6+/-11.5 años
    • 21% causa desconocida (62%), 38% infecciones virales o malignidades
    • Tratamiento agresivo con quimioterapia y sostén

Kaito K. Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults: analysis of 34 cases. Eur J Haematol 1997;59: 247-53

lhh en adultos1
LHH en adultos
  • 52 pacientes1
    • Linfoma: 26/52 (50%)
    • Lupus eritematoso: 3/52 (6%)
    • Infecciones virales: 7/52 (13%)
    • Infecciones micóticas: 6/52 (11%)
    • Causa desconocida: 20%
    • 83% recibieron prednisona como tratamiento inicial
    • 96% de los casos asociados a linfoma recibieron quimioterapia: CHOP
      • 81% murieron (21/26), mediana de sobrevida 83 días
    • 12% de los otros pacientes murieron (44días)
  • Supervivencia de linfomas T/NK: 69 días, linfomas B: 242 días2
    • 80% de pacientes con linfomas T/NK con genoma para EBV
  • Takahashi N. A clinicalanalysis of 52 adultpatients with hemophagocyticsyndrome: theprognosticsignificance of theunderlyingdiseases. Int J Hematol 2001;74: 209-73
  • Takahashi N. Lymphomaassociatedhemophagocyticsyndrome. NipponRinsho 2000; 58(3): 665-8
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Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. SwissMedWkly 2005;135: 299-314

tratamiento
Tratamiento
  • Objetivos
    • Suprimir el incremento de inflamación
    • Eliminar células presentadoras de antígeno patógeno-infectadas
      • Remover el estímulo para la activación ineficiente de NK y células T
    • En LHH primario, sustituir el sistema inmune defectuoso por uno normal (trasplante de células hematopoyéticas)
tratamiento1
Tratamiento
  • Protocolo HLH-94, en niños
  • Disminuyó mortalidad, incluso en casos secundarios (extrapolación a adultos)

65%

85%

Blood 2002; 100: 2367-73

tratamiento2
Tratamiento
  • Protocolo HLH-94
  • Modificación 2001: ciclosporina desde inicio

(150/m2)

tratamiento3
Tratamiento
  • Esteroides
    • Citotóxicos para linfocitos
    • Inhiben la expresión de citocinas y quimiocinas
    • Interfieren con la producción del ligando CD95, necesario para la diferenciación de células dendríticas
  • Ciclosporina A
    • Inhibe la activación de linfocitos T al interferir en la vía de ciclofilina
    • Mantenimiento de remisión en niños
tratamiento4
Tratamiento
  • Inmunoglobulinas1,2
    • Unión específica de anticuerpos contra IFN-α, IL-1 e IL-6
  • Etopósido
    • Altamente efectivo contra monocitos y macrófagos, usado desde 1980.
  • Gamaglobulina antitimocito + esteroides + ciclosporina A2
  • Ross C. Increased in vivo antibodyactivityagainstinterferonalpha, interleukin-1alfa and interleukin-6 afterhigh-doseIgtherapy. Blood 2002;90: 2376-80
  • Emmenegger U. Haemophagocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. Swiss Med Wkly 2005;135:299-314
  • Stephan JL. Treatment of familialhemophagocyticlymphohistiocytosis with antithymocyteglobulins, steroids and cyclosporin A. Blood 1996; 82:2319-23
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TRATAMIENTO EN ADULTOS.

Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. Swiss Med Wkly 2005;135: 299-314

conclusiones
Conclusiones
  • Asociación principal con malignidad en adultos, y entre estas, con linfoma
  • Tratamiento de la causa subyacente
  • Medidas iniciales de sostén y esteroides a altas dosis, dexametasona (atraviesa barrera hematoencefálica)
  • Baja sospecha clínica y falta de guías de tratamiento en adultos
  • Alta mortalidad, aún con tratamiento agresivo temprano
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