Dra. Natalie Buitrón
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Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica PowerPoint PPT Presentation


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Dra. Natalie Buitrón Jefe de residentes de Hematología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán México D.F. Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica. Caso Clínico. MCN Nacimiento: 23/3/75 Ocupación: comerciante Casada 3 hijos

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Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica

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Presentation Transcript


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

Dra. Natalie Buitrón

Jefe de residentes de Hematología

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

México D.F.

Caso clínico de linfohistiocitosishemofagocítica


Caso cl nico

Caso Clínico

  • MCN

  • Nacimiento: 23/3/75

  • Ocupación: comerciante

  • Casada

  • 3 hijos

  • Lugar de nacimiento: Estado de México

  • Lugar de residencia: Atizapán


Padecimiento actual

Padecimiento actual

  • En noviembre de 2007, al encontrarse durante su séptimo mes de embarazo, inició con síntomas B, astenia, adinamia. Ingresó a hospital en donde se le encontró trombocitopenia y anemia y recibió transfusiones de 2 Paquetes Globulares y 9 concentrados plaquetarios.

  • Fue referida al INCMNSZ a los 9 días de puerperio inmediato (luego de cesárea a las 33 semanas de gestación) con una neumonía nosocomial. Ingreso el 28 de noviembre de 2007.


Examen f sico

Examen físico

  • Palidez y mucosas

  • Ganglio cervical anterior derecho de 1cm

  • Soplo cardíaco funcional II/VI

  • Herida quirúrgica limpia

  • Hígado palpable a 1cm debajo de reborde costal


Evoluci n

Evolución

  • 29/11/07: Aspirado de médula ósea (AMO): infiltración por linfocitos atípicos (núcleo hendido, lobulado, citoplasma basófilo), sospechosa de infiltración por linfoma

  • Biopsia de hueso +: enfermedad linfoproliferativa de estirpe T

  • Recibió antibióticos desde su ingreso por una neumonía intrahospitalaria

  • Inició CHOEP 7/dic/07

  • Reingresó el día 16/dic/07 (+ 10) por neutropenia grave y fiebre


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

Aspirado de médula ósea


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

Infiltración por células linfoides con núcleo lobulado, 2 o 3 nucleolos, compatible con infiltración por linfoma


Evoluci n1

Evolución

  • Fiebre, sin foco aparente: TAC de senos paranasales: compatible con sinusitis , opacidad en ambas fosas a nivel medial de cornetes medio y erosión de base de seno maxilar derecho. Sospecha de infección crónica e invasión por “hongos”

  • Evaluación por ORL: “ambos cornetes medios destruidos, irregulares y blanquecinos en la endoscopía rígida por lo que se tomó biopsia”


Evoluci n2

Evolución

  • Biopsia de cornete medio: Linfoma no Hodgkin centrofacial de estirpe T (CD20 positivo en linfocitos B reactivos, CD3 +, CD8+ y CD2+ en células neoplásicas; CD56 y LMP1 negativos)

  • Continuó CHOEP, se administró profilaxis al SNC con metotrexate con cada curso de quimioterapia (LCR sin infiltración)


Evoluci n3

Evolución

  • Luego del 3er CHOEP 21(18/1/08), TAC con respuesta parcial, médula ósea aún infiltrada

  • 6 CHOEP el 24/3/08. Reingresó el 8/4/08 por NGF


Evoluci n4

Evolución

  • Ingresó al día +16 con fiebre de 38°C de 1 semana de evolución, tos y dolor en hemitórax izquierdo. 3 días con evacuaciones diarreicas.

  • Evolución al choque séptico 2 días después, con requerimiento de aminas y antibióticos de amplio espectro. Ventilación mecánica

  • TAC (15/4/08): engrosamiento de mucosa maxilar + nivel hidroaéreo, seno esfenoidal con patrón de vidrio despulido difuso. Consolidación basal izquierda con derrame pleural y atelectasiasbibasales. Hepatomegalia


Otros laboratorios

Otros laboratorios

Apoyo transfusional


Laboratorios

Laboratorios

Cultivos iniciales: negativos


Evoluci n5

Evolución

  • AMO 17/4/08: sospechoso de infiltración por linfoma, hemofagocitosis. LCR negativo

  • Recibió antibióticos de amplio espectro + anfotericina B, hidrocortisona a 50mg c/6h

  • El día 20/4/08 inició dexametasona 40mg IV por día + Etopósido 100mg/m2

  • Falleció el día 23/4/08 con falla orgánica multisistémica


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

AMO: presencia de múltiples macrófagos con hemofagocitosis, infiltración por linfoma


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

Macrófagos con hemofagocitosis


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

Infiltración por linfoma


Linfohistiocitosis hemofagoc tica lhh

Linfohistiocitosis hemofagocítica(LHH)

  • Primera descripción en 1952 por Farquhar y Claireux1: reticulosishemofagocítica familiar

    • Defecto autosómico recesivo letal asociada con inflamación sistémica aumentada

  • Dos tipos

    • Linfohistiocitosishemofagocítica familiar

    • Formas secundarias2

      • Asociada a infecciones

      • Asociada a malignidad

      • Asociada a fármacos

1. Farquhar J. Familial haemophagocyticreticulosis. Arch Dis Child 1952; 27: 519-525

2. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al: Virus-associated hemophagocytic syndrome: A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979; 44:993


Linfohistiocitosis hemofagoc tica lhh1

Linfohistiocitosis hemofagocítica(LHH)

  • Grupo heterogéneo de enfermedades con características “sepsis-like” tipicamente combinado con hemofagocitosis y citopenias variables, asociadas a hipercitocinemia y eventualmente con falla orgánica multisistémica.

  • Antes conocido como síndrome hemofagocítico

Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. SwissMedWkly 2005;135: 299-314


Patog nesis

Patogénesis

  • Inflamación multisistémica

    • Activación de las células presentadoras de antígenos (macrófagos)

    • Células T CD8+ disminuídos

    • Proliferación excesiva y migración ectópica de células T

      → Hipercitocinemia e hiperquimocinemia

  • Equilibrio

    • Células NK (actividad reducida)

    • Apoptosis inducida por activación


Epidemiolog a

Epidemiología

  • Incidencia en niños: 1 en 1millón (Escandinavia e Italia)

  • Incidencia en adultos no se conoce

    • Subdiagnóstico

  • En Asia, LHH asociado a EBV y LNH es más común


Etiolog a lhh secundaria

Etiología-LHH secundaria

  • Virus

    • Virus de Epstein-Barr

    • Citomegalovirus

    • Virus de varicella zoster, HHV6, HHV8

    • Virus de influenza aviar

    • Rubeola

    • Adenovirus

    • Parvovirus

    • Virus de hepatitis B

    • Virus de inmunodeficiencia humana


Etiolog a lhh secundaria1

Etiología-LHH secundaria

  • Bacterias

    • Mycobacterium tuberculosis

    • Serratia marcesans

    • Burkholderia cepacia

  • Hongos y parásitos

    • Candida

    • Aspergillus

    • Histoplasmosis

    • Leishmania


Etiolog a lhh secundaria2

Etiología-LHH secundaria

  • Síndrome de activación de macrófagos

    • Artritis inflamatoria juvenil de inicio sistémico

    • Artritis reumatoide pauciarticular

    • Lupus eritematoso sistémico

    • Síndrome de Behçet

    • Enfermedad inflamatoria intestinal

    • Sarcoidosis

    • Dermatomiositis

Grom A. Macrophage activationsyndrome and reactive hemophagocyticlymphohistiocytosis: thesameentities? Curr Op Rheum 2003, 15:587–590


Etiolog a lhh secundaria3

Etiología-LHH secundaria

  • Leucemia aguda linfoblástica

  • Linfomas de células T/NK

  • Linfoma angiocéntrico

  • Linfoma de células grandes de células B

  • Mieloma múltiple

  • Tumor de células germinales

  • Timoma

  • Carcinomas


Etiolog a lhh secundaria4

Etiología-LHH secundaria

  • Medicamentos

    • Antiinflamatorios no esteroideos

    • Fenitoína, lamotrigina

    • Metotrexate

    • Sales de oro

    • Sulfasalazina

    • Nutrición parenteral

    • Tratamiento anti factor de necrosis tumoral α

    • Tratamiento anti-CD52 (alemtuzumab)


Presentaci n cl nica

Presentación clínica

  • Fiebre prolongada

    • No responde a antibióticos

  • Hepatoesplenomegalia

  • Menos frecuentes:

    • Linfadenopatías

    • Ictericia

    • Rash, edema, diarrea

    • Signos neurológicos: convulsiones, ataxia, parálisis de pares craneales, opistótonos (1/3)


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

n.d.: no disponible

Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis. ImmunolAllergyClin N Am 2002; 22: 281–300.


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

n.d.: no disponible

Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis. ImmunolAllergyClin N Am 2002; 22: 281–300.


S ntomas explicados por hipercitocinemia e infiltraci n por linfocitos y macr fagos

Síntomas explicados por hipercitocinemia e infiltración por linfocitos y macrófagos


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

Janka G. Familial and acquired hemophagocyticlymphohistiocytosis. Eur J Pediatr (2007) 166:95–109


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

  • Criterios diagnósticos para linfohistiocitosishemofagocítica

  • 1 o 2 de los siguientes:

  • A. Diagnóstico molecular consistente con LHH

  • B. 5 o más de 8 de los siguientes criterios

    • Fiebre

    • Esplenomegalia

    • Citopenias (2 de 3 linajes en la sangre periférica): hemoglobina < 9 g/dl, plaquetas menores de 100x109 /L, neutrófilos < 1x109/L

    • Hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia: triglicéridos en ayuno >265mg/ml, fibrinógeno < 1.5g/L

    • Hemofagocitosis en médula ósea, bazo, hígado, ganglios linfáticos o líquido cefalorraquídeo

    • Actividad baja o ausente de células NK (en número, normales)

    • Ferritina elevada (>500mg/mL)

    • CD25 soluble (receptor de IL-2 soluble) elevado

Henter J. HLH-2004: diagnostic and therapeuticguidelines for hemophagocyticlymphohistiocytosis. PediatrBloodCancer 2007;48(2): 124-31.


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

CD163

Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis and otherhemophagocyticdisorders. ImmunolAllergyClin N Am 2008; 28: 293-313


Cd25 soluble ajustar x edad

CD25 soluble (ajustar x edad)

Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis and otherhemophagocyticdisorders. ImmunolAllergyClin N Am 2008; 28: 293-313


Lhh en adultos

LHH en adultos

  • Principalmente secundario

    • Causas infecciosas y malignas

  • Kaito K, et al.

    • 34 pacientes →

      • 20 murieron (59%), mediana de edad: 54.7+/-17.8 años

      • De los 41% vivos, mediana de edad 29.6+/-11.5 años

    • 21% causa desconocida (62%), 38% infecciones virales o malignidades

    • Tratamiento agresivo con quimioterapia y sostén

Kaito K. Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults: analysis of 34 cases. Eur J Haematol 1997;59: 247-53


Lhh en adultos1

LHH en adultos

  • 52 pacientes1

    • Linfoma: 26/52 (50%)

    • Lupus eritematoso: 3/52 (6%)

    • Infecciones virales: 7/52 (13%)

    • Infecciones micóticas: 6/52 (11%)

    • Causa desconocida: 20%

    • 83% recibieron prednisona como tratamiento inicial

    • 96% de los casos asociados a linfoma recibieron quimioterapia: CHOP

      • 81% murieron (21/26), mediana de sobrevida 83 días

    • 12% de los otros pacientes murieron (44días)

  • Supervivencia de linfomas T/NK: 69 días, linfomas B: 242 días2

    • 80% de pacientes con linfomas T/NK con genoma para EBV

  • Takahashi N. A clinicalanalysis of 52 adultpatients with hemophagocyticsyndrome: theprognosticsignificance of theunderlyingdiseases. Int J Hematol 2001;74: 209-73

  • Takahashi N. Lymphomaassociatedhemophagocyticsyndrome. NipponRinsho 2000; 58(3): 665-8


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. SwissMedWkly 2005;135: 299-314


Tratamiento

Tratamiento

  • Objetivos

    • Suprimir el incremento de inflamación

    • Eliminar células presentadoras de antígeno patógeno-infectadas

      • Remover el estímulo para la activación ineficiente de NK y células T

    • En LHH primario, sustituir el sistema inmune defectuoso por uno normal (trasplante de células hematopoyéticas)


Tratamiento1

Tratamiento

  • Protocolo HLH-94, en niños

  • Disminuyó mortalidad, incluso en casos secundarios (extrapolación a adultos)

65%

85%

Blood 2002; 100: 2367-73


Tratamiento2

Tratamiento

  • Protocolo HLH-94

  • Modificación 2001: ciclosporina desde inicio

(150/m2)


Tratamiento3

Tratamiento

  • Esteroides

    • Citotóxicos para linfocitos

    • Inhiben la expresión de citocinas y quimiocinas

    • Interfieren con la producción del ligando CD95, necesario para la diferenciación de células dendríticas

  • Ciclosporina A

    • Inhibe la activación de linfocitos T al interferir en la vía de ciclofilina

    • Mantenimiento de remisión en niños


Tratamiento4

Tratamiento

  • Inmunoglobulinas1,2

    • Unión específica de anticuerpos contra IFN-α, IL-1 e IL-6

  • Etopósido

    • Altamente efectivo contra monocitos y macrófagos, usado desde 1980.

  • Gamaglobulina antitimocito + esteroides + ciclosporina A2

  • Ross C. Increased in vivo antibodyactivityagainstinterferonalpha, interleukin-1alfa and interleukin-6 afterhigh-doseIgtherapy. Blood 2002;90: 2376-80

  • Emmenegger U. Haemophagocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. Swiss Med Wkly 2005;135:299-314

  • Stephan JL. Treatment of familialhemophagocyticlymphohistiocytosis with antithymocyteglobulins, steroids and cyclosporin A. Blood 1996; 82:2319-23


Caso cl nico de linfohistiocitosis hemofagoc tica

TRATAMIENTO EN ADULTOS.

Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. Swiss Med Wkly 2005;135: 299-314


Conclusiones

Conclusiones

  • Asociación principal con malignidad en adultos, y entre estas, con linfoma

  • Tratamiento de la causa subyacente

  • Medidas iniciales de sostén y esteroides a altas dosis, dexametasona (atraviesa barrera hematoencefálica)

  • Baja sospecha clínica y falta de guías de tratamiento en adultos

  • Alta mortalidad, aún con tratamiento agresivo temprano


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