Dra. Natalie Buitrón
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Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica PowerPoint PPT Presentation


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Dra. Natalie Buitrón Jefe de residentes de Hematología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán México D.F. Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica. Caso Clínico. MCN Nacimiento: 23/3/75 Ocupación: comerciante Casada 3 hijos

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Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica

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Presentation Transcript


Dra. Natalie Buitrón

Jefe de residentes de Hematología

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

México D.F.

Caso clínico de linfohistiocitosishemofagocítica


Caso Clínico

  • MCN

  • Nacimiento: 23/3/75

  • Ocupación: comerciante

  • Casada

  • 3 hijos

  • Lugar de nacimiento: Estado de México

  • Lugar de residencia: Atizapán


Padecimiento actual

  • En noviembre de 2007, al encontrarse durante su séptimo mes de embarazo, inició con síntomas B, astenia, adinamia. Ingresó a hospital en donde se le encontró trombocitopenia y anemia y recibió transfusiones de 2 Paquetes Globulares y 9 concentrados plaquetarios.

  • Fue referida al INCMNSZ a los 9 días de puerperio inmediato (luego de cesárea a las 33 semanas de gestación) con una neumonía nosocomial. Ingreso el 28 de noviembre de 2007.


Examen físico

  • Palidez y mucosas

  • Ganglio cervical anterior derecho de 1cm

  • Soplo cardíaco funcional II/VI

  • Herida quirúrgica limpia

  • Hígado palpable a 1cm debajo de reborde costal


Evolución

  • 29/11/07: Aspirado de médula ósea (AMO): infiltración por linfocitos atípicos (núcleo hendido, lobulado, citoplasma basófilo), sospechosa de infiltración por linfoma

  • Biopsia de hueso +: enfermedad linfoproliferativa de estirpe T

  • Recibió antibióticos desde su ingreso por una neumonía intrahospitalaria

  • Inició CHOEP 7/dic/07

  • Reingresó el día 16/dic/07 (+ 10) por neutropenia grave y fiebre


Aspirado de médula ósea


Infiltración por células linfoides con núcleo lobulado, 2 o 3 nucleolos, compatible con infiltración por linfoma


Evolución

  • Fiebre, sin foco aparente: TAC de senos paranasales: compatible con sinusitis , opacidad en ambas fosas a nivel medial de cornetes medio y erosión de base de seno maxilar derecho. Sospecha de infección crónica e invasión por “hongos”

  • Evaluación por ORL: “ambos cornetes medios destruidos, irregulares y blanquecinos en la endoscopía rígida por lo que se tomó biopsia”


Evolución

  • Biopsia de cornete medio: Linfoma no Hodgkin centrofacial de estirpe T (CD20 positivo en linfocitos B reactivos, CD3 +, CD8+ y CD2+ en células neoplásicas; CD56 y LMP1 negativos)

  • Continuó CHOEP, se administró profilaxis al SNC con metotrexate con cada curso de quimioterapia (LCR sin infiltración)


Evolución

  • Luego del 3er CHOEP 21(18/1/08), TAC con respuesta parcial, médula ósea aún infiltrada

  • 6 CHOEP el 24/3/08. Reingresó el 8/4/08 por NGF


Evolución

  • Ingresó al día +16 con fiebre de 38°C de 1 semana de evolución, tos y dolor en hemitórax izquierdo. 3 días con evacuaciones diarreicas.

  • Evolución al choque séptico 2 días después, con requerimiento de aminas y antibióticos de amplio espectro. Ventilación mecánica

  • TAC (15/4/08): engrosamiento de mucosa maxilar + nivel hidroaéreo, seno esfenoidal con patrón de vidrio despulido difuso. Consolidación basal izquierda con derrame pleural y atelectasiasbibasales. Hepatomegalia


Otros laboratorios

Apoyo transfusional


Laboratorios

Cultivos iniciales: negativos


Evolución

  • AMO 17/4/08: sospechoso de infiltración por linfoma, hemofagocitosis. LCR negativo

  • Recibió antibióticos de amplio espectro + anfotericina B, hidrocortisona a 50mg c/6h

  • El día 20/4/08 inició dexametasona 40mg IV por día + Etopósido 100mg/m2

  • Falleció el día 23/4/08 con falla orgánica multisistémica


AMO: presencia de múltiples macrófagos con hemofagocitosis, infiltración por linfoma


Macrófagos con hemofagocitosis


Infiltración por linfoma


Linfohistiocitosis hemofagocítica(LHH)

  • Primera descripción en 1952 por Farquhar y Claireux1: reticulosishemofagocítica familiar

    • Defecto autosómico recesivo letal asociada con inflamación sistémica aumentada

  • Dos tipos

    • Linfohistiocitosishemofagocítica familiar

    • Formas secundarias2

      • Asociada a infecciones

      • Asociada a malignidad

      • Asociada a fármacos

1. Farquhar J. Familial haemophagocyticreticulosis. Arch Dis Child 1952; 27: 519-525

2. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al: Virus-associated hemophagocytic syndrome: A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979; 44:993


Linfohistiocitosis hemofagocítica(LHH)

  • Grupo heterogéneo de enfermedades con características “sepsis-like” tipicamente combinado con hemofagocitosis y citopenias variables, asociadas a hipercitocinemia y eventualmente con falla orgánica multisistémica.

  • Antes conocido como síndrome hemofagocítico

Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. SwissMedWkly 2005;135: 299-314


Patogénesis

  • Inflamación multisistémica

    • Activación de las células presentadoras de antígenos (macrófagos)

    • Células T CD8+ disminuídos

    • Proliferación excesiva y migración ectópica de células T

      → Hipercitocinemia e hiperquimocinemia

  • Equilibrio

    • Células NK (actividad reducida)

    • Apoptosis inducida por activación


Epidemiología

  • Incidencia en niños: 1 en 1millón (Escandinavia e Italia)

  • Incidencia en adultos no se conoce

    • Subdiagnóstico

  • En Asia, LHH asociado a EBV y LNH es más común


Etiología-LHH secundaria

  • Virus

    • Virus de Epstein-Barr

    • Citomegalovirus

    • Virus de varicella zoster, HHV6, HHV8

    • Virus de influenza aviar

    • Rubeola

    • Adenovirus

    • Parvovirus

    • Virus de hepatitis B

    • Virus de inmunodeficiencia humana


Etiología-LHH secundaria

  • Bacterias

    • Mycobacterium tuberculosis

    • Serratia marcesans

    • Burkholderia cepacia

  • Hongos y parásitos

    • Candida

    • Aspergillus

    • Histoplasmosis

    • Leishmania


Etiología-LHH secundaria

  • Síndrome de activación de macrófagos

    • Artritis inflamatoria juvenil de inicio sistémico

    • Artritis reumatoide pauciarticular

    • Lupus eritematoso sistémico

    • Síndrome de Behçet

    • Enfermedad inflamatoria intestinal

    • Sarcoidosis

    • Dermatomiositis

Grom A. Macrophage activationsyndrome and reactive hemophagocyticlymphohistiocytosis: thesameentities? Curr Op Rheum 2003, 15:587–590


Etiología-LHH secundaria

  • Leucemia aguda linfoblástica

  • Linfomas de células T/NK

  • Linfoma angiocéntrico

  • Linfoma de células grandes de células B

  • Mieloma múltiple

  • Tumor de células germinales

  • Timoma

  • Carcinomas


Etiología-LHH secundaria

  • Medicamentos

    • Antiinflamatorios no esteroideos

    • Fenitoína, lamotrigina

    • Metotrexate

    • Sales de oro

    • Sulfasalazina

    • Nutrición parenteral

    • Tratamiento anti factor de necrosis tumoral α

    • Tratamiento anti-CD52 (alemtuzumab)


Presentación clínica

  • Fiebre prolongada

    • No responde a antibióticos

  • Hepatoesplenomegalia

  • Menos frecuentes:

    • Linfadenopatías

    • Ictericia

    • Rash, edema, diarrea

    • Signos neurológicos: convulsiones, ataxia, parálisis de pares craneales, opistótonos (1/3)


n.d.: no disponible

Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis. ImmunolAllergyClin N Am 2002; 22: 281–300.


n.d.: no disponible

Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis. ImmunolAllergyClin N Am 2002; 22: 281–300.


Síntomas explicados por hipercitocinemia e infiltración por linfocitos y macrófagos


Janka G. Familial and acquired hemophagocyticlymphohistiocytosis. Eur J Pediatr (2007) 166:95–109


  • Criterios diagnósticos para linfohistiocitosishemofagocítica

  • 1 o 2 de los siguientes:

  • A. Diagnóstico molecular consistente con LHH

  • B. 5 o más de 8 de los siguientes criterios

    • Fiebre

    • Esplenomegalia

    • Citopenias (2 de 3 linajes en la sangre periférica): hemoglobina < 9 g/dl, plaquetas menores de 100x109 /L, neutrófilos < 1x109/L

    • Hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia: triglicéridos en ayuno >265mg/ml, fibrinógeno < 1.5g/L

    • Hemofagocitosis en médula ósea, bazo, hígado, ganglios linfáticos o líquido cefalorraquídeo

    • Actividad baja o ausente de células NK (en número, normales)

    • Ferritina elevada (>500mg/mL)

    • CD25 soluble (receptor de IL-2 soluble) elevado

Henter J. HLH-2004: diagnostic and therapeuticguidelines for hemophagocyticlymphohistiocytosis. PediatrBloodCancer 2007;48(2): 124-31.


CD163

Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis and otherhemophagocyticdisorders. ImmunolAllergyClin N Am 2008; 28: 293-313


CD25 soluble (ajustar x edad)

Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis and otherhemophagocyticdisorders. ImmunolAllergyClin N Am 2008; 28: 293-313


LHH en adultos

  • Principalmente secundario

    • Causas infecciosas y malignas

  • Kaito K, et al.

    • 34 pacientes →

      • 20 murieron (59%), mediana de edad: 54.7+/-17.8 años

      • De los 41% vivos, mediana de edad 29.6+/-11.5 años

    • 21% causa desconocida (62%), 38% infecciones virales o malignidades

    • Tratamiento agresivo con quimioterapia y sostén

Kaito K. Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults: analysis of 34 cases. Eur J Haematol 1997;59: 247-53


LHH en adultos

  • 52 pacientes1

    • Linfoma: 26/52 (50%)

    • Lupus eritematoso: 3/52 (6%)

    • Infecciones virales: 7/52 (13%)

    • Infecciones micóticas: 6/52 (11%)

    • Causa desconocida: 20%

    • 83% recibieron prednisona como tratamiento inicial

    • 96% de los casos asociados a linfoma recibieron quimioterapia: CHOP

      • 81% murieron (21/26), mediana de sobrevida 83 días

    • 12% de los otros pacientes murieron (44días)

  • Supervivencia de linfomas T/NK: 69 días, linfomas B: 242 días2

    • 80% de pacientes con linfomas T/NK con genoma para EBV

  • Takahashi N. A clinicalanalysis of 52 adultpatients with hemophagocyticsyndrome: theprognosticsignificance of theunderlyingdiseases. Int J Hematol 2001;74: 209-73

  • Takahashi N. Lymphomaassociatedhemophagocyticsyndrome. NipponRinsho 2000; 58(3): 665-8


Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. SwissMedWkly 2005;135: 299-314


Tratamiento

  • Objetivos

    • Suprimir el incremento de inflamación

    • Eliminar células presentadoras de antígeno patógeno-infectadas

      • Remover el estímulo para la activación ineficiente de NK y células T

    • En LHH primario, sustituir el sistema inmune defectuoso por uno normal (trasplante de células hematopoyéticas)


Tratamiento

  • Protocolo HLH-94, en niños

  • Disminuyó mortalidad, incluso en casos secundarios (extrapolación a adultos)

65%

85%

Blood 2002; 100: 2367-73


Tratamiento

  • Protocolo HLH-94

  • Modificación 2001: ciclosporina desde inicio

(150/m2)


Tratamiento

  • Esteroides

    • Citotóxicos para linfocitos

    • Inhiben la expresión de citocinas y quimiocinas

    • Interfieren con la producción del ligando CD95, necesario para la diferenciación de células dendríticas

  • Ciclosporina A

    • Inhibe la activación de linfocitos T al interferir en la vía de ciclofilina

    • Mantenimiento de remisión en niños


Tratamiento

  • Inmunoglobulinas1,2

    • Unión específica de anticuerpos contra IFN-α, IL-1 e IL-6

  • Etopósido

    • Altamente efectivo contra monocitos y macrófagos, usado desde 1980.

  • Gamaglobulina antitimocito + esteroides + ciclosporina A2

  • Ross C. Increased in vivo antibodyactivityagainstinterferonalpha, interleukin-1alfa and interleukin-6 afterhigh-doseIgtherapy. Blood 2002;90: 2376-80

  • Emmenegger U. Haemophagocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. Swiss Med Wkly 2005;135:299-314

  • Stephan JL. Treatment of familialhemophagocyticlymphohistiocytosis with antithymocyteglobulins, steroids and cyclosporin A. Blood 1996; 82:2319-23


TRATAMIENTO EN ADULTOS.

Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. Swiss Med Wkly 2005;135: 299-314


Conclusiones

  • Asociación principal con malignidad en adultos, y entre estas, con linfoma

  • Tratamiento de la causa subyacente

  • Medidas iniciales de sostén y esteroides a altas dosis, dexametasona (atraviesa barrera hematoencefálica)

  • Baja sospecha clínica y falta de guías de tratamiento en adultos

  • Alta mortalidad, aún con tratamiento agresivo temprano


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