生命の暗号

1. 2008年8月5日 創造性の育成塾 生命の暗号 理化学研究所 オミックス基盤研究領域 林崎　良英

2. 独立行政法人 理化学研究所 日本で唯一の自然科学の総合研究所として、物理学、工学、化学、生物学、医科学などにおよぶ広い分野で研究を進めています。

3. 理化学研究所 ノーベル賞受賞者

4. 私たちの体を構成する『細胞』 ニューロン 心筋細胞 赤血球 白血球 表皮細胞 血管内皮細胞 脳 心臓 血管 真皮細胞 肝細胞 皮膚 肝臓

5. 私たちの体を構成する『細胞』 私たちのからだは、約60兆個のいろいろな種類の細胞からできています。 一般的な細胞の模式図

6. 遺伝を担う物質DNA 遺伝情報を親から子供に伝える物質がある

7. 遺伝を担う物質DNA 約60兆個のいろいろな種類の 細胞からできています。 染色体 一つの細胞の核の中には、 46本の染色体があります。 染色体は長いひも状の DNAが折りたたまれたものです。 細胞 DNAはA、T、G、Cの4つの暗号 （塩基という分子）が並んだ物質です DNA

8. 取り出したDNA

9. ヒトの全細胞の全DNAをほどいてつなげると月と地球の間を 往復分の長さになる 一つのヒト細胞の中にある染色体DNAの長さは 約1.8m 3,000

10. ヒトＤＮＡの幅20Å（オングストローム)、長さ2mヒトＤＮＡの幅20Å（オングストローム)、長さ2m 細胞の大きさは、一般的に10‐30μｍ(動物細胞) 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＊１Å＝１０の－８乗ｃｍ 髪の毛にたとえると 幅；0.08mm 長さ；80km 東京ー大阪間（ 514Km）に引き伸ばしてみる。 道幅は0.5mm 細胞は5m 遺伝子とは、DNAとは 遺伝子が変化すると何が起こるか ＤＮＡはとても細くてとても長い

11. 英和大辞典 英和大辞典 高さ16m に 積み重ねられる ↓ 5階建てマンション の高さくらい 英和辞典の1文字を DNAの１塩基に 置き換えると… 30億個の文字量

12. 親から子供に伝わるDNA 体を構成する約60兆個の細胞は、1つの「受精卵」が分裂してできたものです 母 卵子 受精卵 一つの受精卵が分裂して約60兆個の細胞になります。 そのときにDNAも一緒にコピーされます。 CDに音楽をコピーするように、 まったく同じDNAがコピーされていきます。 父 精子

13. DNAの役割 DNA 設計図 転写 今日は詳しく説明しませんが、 DNAに似た物質です。 RNA G A A G U C A コピー 翻訳 　タンパク質　 部品

14. いろいろなタンパク質 ペプシン 胃 消化酵素 血液 ヘモグロビン 筋肉 ミオシン カゼインなど 牛乳　 大根など 消化酵素 肝臓 アルブミン ジアスターゼ

15. タンパク質の化学構造 タンパク質は20種類のアミノ酸が長くつながった物質です。 アラニン ロイシン アルギニン チロシン アミノ酸が長くつながっている グルタミン リジン グルタミン イソ ロイシン グルタミン セリン メチオニン

16. DNAからタンパク質への暗号情報の変換 4種類の塩基 DNA 転写 4種類の塩基 RNA 翻訳 20種類のアミノ酸 タンパク質 アミノ酸がたくさん並んでタンパク質になる

17. C C C C C A A A A G G G G G U U U U U U G A G C T U C G A DNAの遺伝暗号がRNAの暗号に写し取られる DNA 酵素 G T A C T C G A G G G T C T C A A C T A T C RNA

18. RNA 情報から物質へ DNAからRNAへの転写 DNA 長いゲノムDNAの中で必要な部分だけが まずはRNAに写し取られる。

19. セントラルドグマ DNA RNA（cDNA） タンパク質 使われるRNAが違う 血液、肝臓、筋肉などはどれも細胞からできている。同じDNAがコピーされるのに 組織によって異なるタンパク質ができるのはなぜ？ • 模式的に一つのRNAだけを示しているが、実際には複数のRNAのがセットになっている。 血液 タンパク質 RNA ヘモグロビン 筋肉 タンパク質 DNA ミオシン RNA 肝臓 タンパク質 RNA アルブミン

20. RNAの情報がタンパク質に翻訳される C G U G G U A C G C U U A A C C C C C C A A A A リボゾーム G G G G G U U U U A U G 暗号解読表 3つの塩基が1つのアミノ酸を指定する メチオニン セリン セリン グルタミン セリン 非翻訳領域 RNA

21. アセトアルデヒド分解酵素の遺伝子 どこが違うかな？ agagagagag aggcacccgg cagccattac tcgtcctcac tcccacacca acaacctcca tccagtgcct gccgcagccg cttctgctgc agcggggacg cgtgcaagta caggaggata tccgcttcca ttactgcgct gcgccgcggc ggaaacagca gcagcagagg ggttcttcga ttcggggggt tcggccggcg ggcgcaataa attttgcccg ggatggctcg gagggccgcg tcctcgctcg tctcccgctg cctcttggcc agggcctctg cccccgccgc gccacccgct gtcccctctg cgctgcgcag gccagatggg atgcgcggac tgttgccagg cgtccttcag aggttcagca ctgcagcagc agtagaggag cccatcacgc cctcagtcca agtgaactat acaaagctcc tcattaatgg caactttgtt gatgctgcat ccggcaagac cttcccaact ctggaccctc gtacagggga ggtgattgct catgtggctg agggtgatgc agaggacatt aaccgtgcag tagctgctgc ccgcaaggct tttgatgaag ggccatggcc gaagatgact gcctatgaga ggtcccgtat cctactgcgg agagagagag aggcacccgg cagccattac tcgtcctcac tcccacacca acaacctcca tccagtgcct gccacagccg cttctgctgc agcggggacg cgtgcaagta caggaggata tccgcttcca ttactgcgct gcgccgcggc ggaaacagca gcagcagagg ggttcttcga ttcggggggt tcggccggcg ggcgcaataa attttgcccg ggatggctcg gagggccgcg tcctcgctcg tctcccgctg cctcttggcc agggcctctg cccccgccgc gccacccgct gtcccctctg cgctgcgcag gccagatggg atgcgcggac tgttgccagg cgtccttcag aggttcagca ctgcagcagc agtagaggag cccatcacgc cctcagtcca agtgaactat acaaagctcc tcattaatgg caactttgtt gatgctgcat ccggcaagac cttcccaact ctggaccctc gtacagggga ggtgattgct catgtggctg agggtgatgc agaggacatt aaccgtgcag tagctgctgc ccgcaaggct tttgatgaag ggccatggcc gaagatgact gcctatgaga ggtcccgtat cctactgcgg tttgctgatt tgattgagaa gcacaatgat

22. アセトアルデヒド分解酵素の遺伝子 一文字だけの違いでした！ agagagagag aggcacccgg cagccattac tcgtcctcac tcccacacca acaacctcca tccagtgcct gccgcagccg cttctgctgc agcggggacg cgtgcaagta caggaggata tccgcttcca ttactgcgct gcgccgcggc ggaaacagca gcagcagagg ggttcttcga ttcggggggt tcggccggcg ggcgcaataa attttgcccg ggatggctcg gagggccgcg tcctcgctcg tctcccgctg cctcttggcc agggcctctg cccccgccgc gccacccgct gtcccctctg cgctgcgcag gccagatggg atgcgcggac tgttgccagg cgtccttcag aggttcagca ctgcagcagc agtagaggag cccatcacgc cctcagtcca agtgaactat acaaagctcc tcattaatgg caactttgtt gatgctgcat ccggcaagac cttcccaact ctggaccctc gtacagggga ggtgattgct catgtggctg agggtgatgc agaggacatt aaccgtgcag tagctgctgc ccgcaaggct tttgatgaag ggccatggcc gaagatgact gcctatgaga ggtcccgtat cctactgcgg tttgctgatt tgattgagaa gcacaatgat agagagagag aggcacccgg cagccattac tcgtcctcac tcccacacca acaacctcca tccagtgcct gccacagccg cttctgctgc agcggggacg cgtgcaagta caggaggata tccgcttcca ttactgcgct gcgccgcggc ggaaacagca gcagcagagg ggttcttcga ttcggggggt tcggccggcg ggcgcaataa attttgcccg ggatggctcg gagggccgcg tcctcgctcg tctcccgctg cctcttggcc agggcctctg cccccgccgc gccacccgct gtcccctctg cgctgcgcag gccagatggg atgcgcggac tgttgccagg cgtccttcag aggttcagca ctgcagcagc agtagaggag cccatcacgc cctcagtcca agtgaactat acaaagctcc tcattaatgg caactttgtt gatgctgcat ccggcaagac cttcccaact ctggaccctc gtacagggga ggtgattgct catgtggctg agggtgatgc agaggacatt aaccgtgcag tagctgctgc ccgcaaggct tttgatgaag ggccatggcc gaagatgact gcctatgaga ggtcccgtat cctactgcgg tttgctgatt tgattgagaa gcacaatgat

23. 遺伝形質の例　酒酔い体質　 　無害　 　有毒　 アルコール　 アセトアルデヒド　 酢酸 　アセトアルデヒド 分解酵素　 　たんぱく質　 このタンパク質の働きが 「弱い」人と「強い」人がいます。　

24. アセトアルデヒド TCAサイクル 水 + 二酸化炭素 + 酢酸（お酢） エネルギー お酒を分解する酵素の遺伝子が違うと… アルコール 分解酵素 有毒 エタノール（お酒） アセトアルデヒド 分解酵素 無害

25. お酒を分解する酵素の遺伝子が違うと… 酵素の働き アセトアルデヒド 分解酵素 有毒 無害 このように遺伝子の1文字だけが違うことを SNP（一塩基多型；Single Nucleotide polymorphism) といいます。 アセトアルデヒド 酢酸 アセトアルデヒド 分解酵素の 働きが普通 …gccgcagccg… グルタミン アセトアルデヒド 分解酵素 の構造が変わる 暗号の意味する アミノ酸が 変わってしまう 遺伝子の一文字に 違いがあると アセトアルデヒド 分解酵素の 働きが弱い …gccacagccg… 悪酔い リシン

26. DNA暗号の個人差はどのくらい？ 100箇所に 一個の違い 有馬先生 チンパンジー 1000箇所に 一個の違い 1000箇所に 一個の違い わたし １000箇所に 一個の違い 人種の差によるDNA暗号の差は、 日本人同士よりも大きく、 300箇所に1個程度違う 利根川先生

27. SNP (一塩基多型) 例えば、体の大きさ、肥満度（食欲・吸収率・代謝率）もSNPで決まっている マウス ヒト Nature, 387, 903-908, 1997 レプチン遺伝子の異常（133番目のコドンで塩基が欠失）が 肥満小児に始めて見つかった Nature, 372, 425-432, 1994 ob遺伝子産物レプチンが発見された ob/obマウスでは105番目のコドンに塩基置換

28. 遺伝子とは、DNAとは 遺伝子が変化すると何が起こるか 脱毛 毛色変異 色素沈着 毛色変異 理研ゲノム科学総合研究センター若菜博士のご好意により掲載

29. 遺伝子とは、DNAとは 遺伝子が変化すると何が起こるか エナメル質変異 白内障 尾の変形 ヒトの多指症 多指症 理研ゲノム科学総合研究センター若菜博士のご好意により掲載

30. こんな遺伝子も！ 冒険好き遺伝子 コーヒー好き遺伝子 びっくり遺伝子 アル中遺伝子 落ち込み遺伝子 スケベ遺伝子 ギャンブル好き遺伝子 乱暴者遺伝子

31. もちろん、性格のように複雑な要素は1つの遺伝子だけで決まるわけではありませんもちろん、性格のように複雑な要素は1つの遺伝子だけで決まるわけではありません

32. テーラーメイド医療 （それぞれの人にぴったり合った医療）の実現を目指して SNP（single nucleotide polymorphism；一塩基多型)情報の活用 • 体質に合った処方 • 　　　　　　効き方の違い（感受性の高低) • 　　　　　　アレルギーが出るかどうかの判断 • 予防医学 • 　　　　　　がん感受性 • 　　　　　　成人病のなりやすさ • 　　　　　　アルコール中毒のなりやすさ　　　など • がん治療への応用 • 　　　　　転移するかどうかの判断 • 　　　　　悪性度の診断（化学療法、放射線療法）

33. DNAの役割 ひとつを示すことば 全部を示すことば 全部を調べる学問 DNA Gene Genome Genomics ヒトゲノムプロジェクトなど 転写 RNA Transcriptome Transcriptomics Transcript FANTOM （マウスRNAプロジェクト） 翻訳 　タンパク質　 Protein Proteome Proteomics

34. ゲノムとトランスクリプトーム　 • ゲノムとは • その生物の遺伝子の総和　　 • トランスクリプトームとは • その生物のトランスクリプト＝RNAの総和　 2002年12月　　 マウストランスクリプトームの充実　　 2003年4月　　 ヒトゲノムの解読完了　　　 　その後の展開は？　 　ほとんどのライフサイエンスの研究スタイルが変わった。　

35. RNA FANTOMプロジェクトの大発見 • 従来、ゲノムの情報は、約2％程度しか利用されていないと考えられていた。しかし、FANTOMの解析の結果、70％以上がRNAにコピーされていることがわかった。 タンパク質の設計図にならないRNA タンパク質の設計図になるRNA • これらの半分以上(53％）は、タンパク質の設計図にはならないRNAだった！ • タンパク質の設計図にならないRNAは、RNAそのものとして別の重要な働きをしていることがわかってきた。 DNA

36. 最近の技術の進歩 • 個人の遺伝暗号を全部読みとることが可能になりつつあります。1995年には、ヒトひとりの全DNA暗号を読み取るには8年以上かかるといわれていました。それが、今では一週間。2010年には、8分になるといわれています。 • 体質にぴったり合った薬や治療を受けるために遺伝情報（一部）を手軽に調べる方法を開発しました（SMAP法）

37. DNAシーケンシング技術の急速な進歩 シーケンシング速度の進歩 解析対象の変化 • ■　第2世代シーケンサー（454、Solexa, SOLiDなど） • 短い鎖長のDNAを高速で解読 • ■　第3世代シーケンシング技術（Helicosなど） • 一分子のＤＮＡを解読できる • ■　第4世代シーケンシング技術（PacBio, VisiGenなど） • 　　　一分子のDNAをシーケンシングできる　　　　 • 　　　極めて長鎖長の解読が可能 • ■　第5世代シーケンシング技術（nanoporeなど） • 　　　化学修飾することなくＤＮＡをそのまま解読 • ①　新しい修飾塩基の発見 • ②　Epigeneticsのゲノムワイド直接検出 • ③　新RNA機能（修飾塩基） Pac Bio 1万倍 2010年には、約8分でヒトゲノムが解読できると予想されている。

38. 自分の遺伝暗号が全部読みとれると… AGCTAGATTACGCGCAATTACCGC 個人の遺伝情報をあらかじめ知ることにより、予防医学的対策が可能になります。 たとえば、大腸がんにかかりやすい遺伝子を持っている人は、若いうちから毎年検査をすることにより、早期発見することが可能になります。

39. 新世代シーケンサーを用いた研究 • ■　1000人ゲノム計画（ゲノム研究第2段階） • 世界の人種から１０００人のゲノム（全遺伝情報）を３年間で解析する計画を発表。 • 解析する塩基は計６兆個で、過去２５年間に公開された数の６０倍。 • 一人ひとりの遺伝情報の違いを詳細に調べるのが目的。 • 米国： 国立ヒトゲノム研究所（National Human Genome Research Institute）英国： サンガー研究所（The Wellcome Trust Sanger Institute）中国： 北京ゲノム研究所（Beijing Genomics Institute） ■　国際がんゲノムプロジェクト 　　　ガンのゲノムを徹底的に解読する国際プロジェクト ■　感染症の同定 例えば、オーストラリアで共通のドナーから臓器移植を受けた3人が死亡した事実を受け、患者の組織から次世代シーケンサーを用いて1ヶ月足らずで新規ウィルス（アレナウイルスの一種) を同定した。 39

40. 遺伝情報の取り出し方 • 全ゲノムの情報を解読する技術 • 「ポイント・オブ・ケア」の技術 私たちは、「SMAP（Smart Amplification Process) 法」という技術を開発しました。 診断に必要なDNAの情報だけを、血液1滴から30分以内に調べることができる技術です。 速い SMAP SMAPなどの 迅速SNP検出技術 速さ 実際の医療現場で必要なのは『速さ』と『簡便さ』 全ゲノム情報を解読　　　　 従来のSNP検出法 遅い 検出する座位数 診断に有用な座位 診断とは関係のない座位

41. SMAP法のいろいろな可能性 Point of Care 外来診察時の 処方薬決定 　感染症対策　 　術中診断　　 国際線の機内で簡単に病原菌を検出できる。水際での感染症蔓延を防ぐことが可能。 診察中に体質に合った薬を選択できる 診断結果に基づく術式決定 24 ConvenienceStore 手軽な 個人診断キット 　食品検査　 　大規模災害時の個人同定　 　水産物の管理　

42. 国民が自らの健康情報・遺伝情報を知り 健康維持に役立てることができるシステムの構築　　

43. AGACCTCTAGCGCATATAATCGCCGCGCCGCTATAATGGT セキュリティーの問題　 　情報のセキュリティー　 　サンプルのセキュリティー　 遺伝情報は個人のものであるが、家族や将来の子孫の情報も一部含むものである。個人の遺伝情報の漏洩は極めて広い範囲にダメージを与える。 知らずにいる権利 ごく少量の血液などから容易に全ゲノム解析ができてしまう。 毛髪などこれまでには考えられなかったレベルでの対策が必要 1,000ドルゲノム技術では、必ずしもその人の益にならない情報（治療法のない病気など）も抽出されてしまう。

44. シーケンシング技術の驚異的な発達　 全世界のシーケンサーをすべて使って、99.99%精度のヒトゲノム全長ドラフトシーケンスに4000年 1990 全世界のシーケンサーをすべて使って、ヒトゲノム99.99%精度のゲノム全長ドラフトシーケンスに400年 1993 1995 国際コンソーシアムのシーケンサーをすべて使って、ヒトゲノム99.99%精度のゲノム全長ドラフトシーケンスに8年、4000億円 2003 １つの大規模ゲノムセンターのシーケンサーを使って、ヒトゲノム99.99%精度のゲノムドラフト全長シーケンスに1ヶ月、40億円 ひとつのシーケンスDeviceを使って、ヒトゲノム99.99%精度のゲノム全長シーケンス（SNP；標準シーケンスはすでに出ている）に数時間、10万円台 2010 予想 ひとつのシーケンスDeviceを使って、ヒトゲノム99.99%精度のゲノム全長シーケンス（SNP；標準シーケンスはすでに出ている）に8分、10万円台 2010 予想 の上方 修正

45. 科学技術の驚異的な発達 環境の急激な変化 　　①地球温暖化：エネルギー問題・CO2地球温暖化問題は、人類が抱える最大の問題 　　②中国などBRICの台頭、 　　③自然科学は益々重要性が増す 　　（エネルギー問題・CO2地球温暖化問題は、人類が抱える最大の問題） ⇒科学技術が唯一の解決を与える可能性がある。 ⇒自然科学（理科）から離れないで！ 不思議だなと思う気持ちと、それが理解できたときの喜び 自然科学のすばらしさと重要性

46. 環境の急激な変化は、著しい。 静止していては、環境の急激な変化に取り残される。 個人の考え方、生き方を周囲の変化に合わせて変えていくことがもっとも重要。 国全体の考え方、あり方を周囲の変化に合わせて変えていくことがもっとも重要。 21世紀を生き抜く

48. 個人の全ゲノム解読に際して考慮すべき問題 AGACCTCTAGCGCATATAATCGCCGCGCCGCTATAATGGT 遺伝情報は個人のものであるが、家族や将来の子孫の情報も一部含むものである。個人の遺伝情報の漏洩は極めて広い範囲にダメージを与える。

49. 個人の全ゲノム解読に際して考慮すべき問題 知らずにいる権利 1,000ドルゲノム技術では、必ずしもその人の益にならない情報（治療法のない病気など）も抽出されてしまう。一方、SNPタイピングでは、目的の情報だけを抽出することができる。

50. 個人の全ゲノム解読に際して考慮すべき問題 遺伝情報の漏洩は 身近なところから 現在の技術では、わずか40個程度の細胞から全ゲノムが解読できる。つまり、毛根、ごく少量の血液などから容易に全ゲノム解析ができてしまうが、私たちはそのような「バイオサンプル」を、日常生活で意識せずばら撒いている。これらのサンプルから、個人の全遺伝情報が盗まれる可能性がある。これまでとはまったく異なる対策が必要である。