Adjuváns indukált autoimmun (ASIA) szindróma

1. Adjuváns indukált autoimmun (ASIA) szindróma Miklós Kata, Szabó Zsófia MH-EK KLDO, Klinikai Immunológia Budapest Mediconsult továbbképző tanfolyam 2013. 11. 28.

2. 2nd International Symposium on Vaccination and Autoimmunity

3. ADJUVÁNS • (latin adjuvare=segíteni) „depothatás” olyan ágens, mely stimulálja az immunrendszert, • de önmagában nem rendelkezik antigenitással • Adjuvánsok szerepe/feladata: • - az antigén védelme, eljuttatása a nyirokcsomókba • elősegíteni és erősíteni az antigén bemutatását az immunkompetens sejtek felé, • mind a természetes, mind az adaptív immunválaszt aktiválva. • - dendritikus sejtek TLR-on keresztül fejtik ki hatásukat • - aktiváljáka komplement rendszert, az intracelluláris inflammaszóma rendszert • - indukálják a gyulladásos citokin (IL-12, IFNγ) termelést, kemokin felszabadulást

4. ADJUVÁNS 1940: véletlen szennyeződésként kőolaj került az oltóanyagba, később előnyeit felismerve tudatosan használták (mogyoróolaj) - ásványi anyagok szuszpenziója aluminium-hidroxidaluminium-foszfát monofoszfolipidA, liposzómák, QS21, MF59 (microfluidiser 59) jelű adjuvánsok, - vagy a szervezetben lebomló olaj-víz emulziók thiomersal (higany alapú tartósítószer, etil-higany, gyorsan lebomló) Elsősorban elölt kórokozót tartalmazó vakcinákban (DPT, T, DT, HepB) alkalmazták, nem kívánatos hatásai miatt napjainkra a legtöbb oltóanyagból kivonták. Kivétel : influenza elleni vakcina (teljes vírus, inaktivált, adjuvált)Fluval AB: Alumínium-tartalom: max. 0,625 mg Al3+, thiomersal-tartalom: max. 53 μg 1999 óta hadjárat indult ellenük

5. Adjuvánsok nem kívánatos hatásai 2000-es évektől legtöbbet vizsgált (főként állat modellekben) : Pristane Tetramethylpentadecane TMPD szénhidrát olaj: autoantitest termelést ill. szerv-szövet károsodást vált ki IFN-I receptor szignálon keresztül Pristane-lupus, -arthritis, -nephritis Aluminium Al-hidroxid vagy Al-szulfát : nem toxikus, gyorsan kiürül a vizeletben Degeneratív agykárosodást, normo-microcytic -hemolytic anaemiat okoz, megzavarja az eritropoezis folyamatát, csontritkulás, cholestasis, gátolja a makrofágok / leukociták funkcióját Egerekben: térbeli memória zavar, motoros funkció zavar – a motoros neuronok fokozott apoptózisa, Al a motoros neuronok citoplazmájában kimutatható, „tau protein” megjelent, mely Alzheimer kórt fémjelzi (Shaw CA et al; J. Inorg Biochem. 2009;103;) Complete Freund adjuváns víz-olaj emulzió, mely elölt mycobaktériumot tartalmaz Alkalmazásával kisérletes állatmodellekben autoimmun betegség idézhető elő. Káros mellékhatásai miatt emberi alkalmazása nem engedélyezett,

6. Aluminium adjuváns toxikus hatása gyermekkorban (?) • „A gyermek nem kis felnőtt” • ~ 15 évvel ezelötti megfigyelés: vakcináció „érinti” az idegrendszert • A perifériás immunválasz hat az idegrendszerre – kétirányú neuro-immun „párbeszéd” zajlik, mely fontos szerepet játszik az immunreguláció, az agytevékenység ill. az általános homeosztázis kialakításában. • A neuro-immun tengely zavara autoimmun/gyulladásos kórképekhez vezethet, melyek körébe tartozik az „ASIA” szindróma is. • Az agy fejlődésének kritikus szakaszában az immunrendszer stimulálása (beleértve az oltásokat is) kárt okozhat az idegrendszerben és immunrendszerben egyaránt. • Az élet korai szakaszában az immunválasz gyengébb, rövidebb időtartamú, • mint az immunológiailag érett szervezetben. Ezért kisdedkorban az adekvát B-sejt válasz kiváltásához Al adjuváns ill. ismételt immunizálás szükséges. L. Tomljenovic and Shaw Lupus (2012) 21. 223-230

7. Az Al adjuváns a neuro-immun szabályozást negatívan érintheti –a prenatális/ korai posztnatális fejlődés során az agy (idegrendszer) kifejezetten sérülékeny a neurotoxikus hatásokra (pl. Al!) – a vér-agy gát inkomplett, könnyebben átjárható a toxikus anyagok számára – a kiválasztó rendszer (vese) éretlen, korlátozottan képes eltávolítani a toxikus anyagokat • Újszülött majmoknak HepB (Al adjuváns tartalom) • idegrendszer fejlődési rendellenességet okoz • (Hewitson L. et al; J.Toxicol.Environ Health 2010.;73) Az idegrendszer fejlődésnek érzékeny szakaszában a sorozatos immunstimulálás mellékhatásaként neurológiai zavar és/vagy autoimmunitás kifejlődhet Erős adjuváns hatás felülírhatja az autoimmunitással szembeni rezisztenciát L. Tomljenovic and Shaw Lupus (2012) 21. 223-230

8. Vakcináció és autoimmunitás BALB/c egerek hyperimmunizálása tetanus vakcinával (glycerol, Al-hidroxid, CFA) APS, Hughes sy, trombózis, meddőség alakul ki (Dimitrijevic et al. 2012) Oltást követően az alapbetegség reaktiválódhat Vista et al. Lupus 2012. Perdan-Pirkmayer et al. Lupus 2012 Scriano et.al. Lupus 2012 Influenza vakcinációt követően fellángoló autoantitest termelés Saudi Sheikh story: 27 éves korában kezdődő kötőszöveti betegség (izületi fájdalom, kiütés, SS-A pozitivitás SLE diagnózis) Kezelés után visszaszoruló antitestek, tünet mentesség 12 éven át. 39 évesen, influenza oltást követően 2 héttel súlyos arthritis, pericarditis jelentkezett, nagy dózisú steroid kezelés vált szükségessé. (N. Agmon-Levin et al. Lupus, 2012)

10. Y. Shoenfeld, Granada 2012

11. The autoimmune Disease: Ed. Noel.R.Rose, Ian R. Mackay 2006 ELSEVIER 309-317

12. Y. Shoenfeld, Granada 2012

13. Posztvakcinációs autoimmunitás feltételezhető mechanizmusa • Fertőzés autoimmun betegséget generálhat genetikailag predesztinált egyénekben • antigén specifikus úton molekuláris mimikri • pl. Guillain-Barré sy esetek 1/3 Campylobacter jejuni fertőzést követően • alakul ki • nem antigén specifikus úton • fertőző ágens szöveti károsodást idéz elő • saját-antigén felszabadulás – innate immunválasz stimulációja – • – Toll-like receptorokon keresztül AP sejtek aktivációja – citokin termelés • – helyi gyulladás – autoreaktív limfociták aktivációja A vakcinákban lévő rekombináns mikrobiális antigén vagy gyengített élő vírus hasonló mechanizmus útján válthat ki autoimmun reakciót „Típusos” immunizálás során minden adva van autoimmun reakció aktiváláshoz: Kórokozó epitóp – saját epitóp „molekuláris mimikri”révén keresztreakció + Adjuváns hatás: poliklonális aktiváció révén aktiválódnak az autoreaktív T sejtek Latencia periódus napok – évek

14. A mikrobiális antigének, adjuvánsok és konzerválószerek feltételezett immunológiai hatásai az ASIA-betegség kialakulása során Y. Shoenfeld, Granada 2012

15. ASIA Autoimmun (Auto-inflammatory) Syndrome Induced by Adjuvants • Journal of Autoimmunity (2010 aug 12) Shoenfeld Yehuda • Új betegségidentitás, az adjuváns indukált autoimmun szindróma • Patogenetikai és klinikai vonatkozásaiban hasonló, immun-mediált kórképek. • Kialakulásuk pontos mechanizmusa nem ismert, • infectív, gyulladásos-autoimmun és pszichoszomatikus háttér egyaránt felmerül • de megelőző környezeti hatás fellelhető (vakcina, konzerválószer, fém, szilikon) • – „hiperaktív immunválasz” • FMS fibromyalgia szindróma • CFS krónikus fáradtság szindróma • GWS öbölháborús betegség (1998, sorozat oltások) • SIAS szilikon implantátum asszociált szindróma (1990) • MCS multiplex vegyi érzékenység

16. ASIA-szindróma – major kritériumok – külső stimulus (infekció, vakcina, szilikon, adjuváns) „Tipikus”klinikai manifesztáció: – myalgia, myositis, izomgyengeség, – arthralgia/arthritis, – krónikus fáradtság,/alvászavar, – neurológiai manifesztációk/emlékezészavar, kognitív zavar, – láz, szájszárazság – típusos szöveti biopszia lelet – a kiváltó ok megszüntetése javulást eredményez – minor kritériumok – autoantitestek, adjuváns specifikus antitestek megjelenése – egyéb klinikai manifesztáció (pl. IBD) – specifikus HLA mintázat (HLA DRB1, HLA DQB1) – manifeszt autoimmun betegség (SM, Sjögren sy, SLE) Y. Shoenfeld/J. Autoimmun 2011;36:4-8

17. Y. Shoenfeld, Granada

18. Gyulladás mediátorai R. Scrivo et.al. Autoimmunity Reviews 2011. Vo.10.7.

19. Community Immunity „nyáj immunitás” Leukémiás gyermek is védett, ha oltott egyének veszik körül

20. Pro és kontra PRO • 2003: Marshall szigetek (56 ezer lakos) kanyaró védettség < 75% • Egy japán turista 703 embert fertőzött meg (3 halál) főként gyermek és öreg • 2003: Mexico >100 millió lakos, oltási ráta >95% volt, mégis 41 fertőzés fordult elő nem immunizáltak körében • 2010: Haiti földrengés után kolera járvány 650 000 beteg (8300 halál) • ENSZ ellen vádirat: nemzetközi békefenntartó erők a felelősek, • a nepáli katonák nem megfelelő koleraszűrése miatt. • 2013 Szíria: • >95%-os járványos gyermekbénulás (poliomyelitis)elleni védettség az utóbbi • 2 év alatt 68%-ra csökkent • kiújuló járvány oka: • oltások elmaradása, nem megfelelő higieniás körülmények, • pakisztáni, afganisztáni harcosok behozták a fertőzést

21. Kontra • 2008 USA elismerte a gyermekkori védőoltások: autizmus összefüggését • 9-féle védőoltás 18 hónapos korig, oltás után 48 órával tünetek jelentkeztek • mitokondriális genetikai betegség USA-ban jelenleg kb 5000 család perli az Államot MMR oltás okozta autizmus miatt • 90 000 GBP megítélése agykárosodás miatt (R. Fletcher), • 1.5 M USA dollár kártérítés: MMR + 6 másik oltás 1 nap alatt autizmus • (H. Poling) • USA: „szövetségi oltáskárosultak alapja” • 2012 olasz bíróság MMR oltás és autizmus kapcsolata miatt - 112 000 Eu „vígaszdíj” agykárosodás miatt (V. Bocca) • jelenleg 9 éves • Magyarországon egy házaspárt 2-2 év felfüggesztett börtön büntetésre ítéltek gyermekeik védőoltásainak részleges megtagadásért • Pharmindex: • 2007: vakcináció nem okoz autoimmun betegséget • 2011: eltűnt a megjegyzés

22. Következtetések, feladatok I. ADRs = serious adverse reactions (rendkívül ritka, veszélye napjainkban alábecsült) Nincs direkt bizonyíték az adekvát vizsgálati rendszerek hiánya miatt (állatmodell) Nincs szigorú ellenőrzés, kontroll mérések stb. Genetikai fogékonyság, vagy az expozició egybeesése más környezeti faktorral növeli az esélyét. A gyakorlatban nehéz megtalálni az egyensúlyt, a szükséges immunstimuláció és minimális káros mellékhatás között. Szemléletváltás szükséges • Rutin immunizálások során nagyobb figyelem (személyre szabott orvoslás): • genetikai háttér, koraszülés, egyedi és familiáris anamnézis, • fejlődési elmaradottság, neurológiai rendellenesség, • bármely okból hiperszenzitivitás oltóanyagra Autoimmun betegségre predesztinált egyénekben nagyobb valószínűséggel fejlődik ki posztvakcinációs autoimmun kórkép

23. A korábban oltási kontraindikációk közé sorolt állapotok egy részénél inkább a védőoltások elvégzésének fokozott jelentősége hangsúlyozott. • a gyermeknek súlyos immunológiai károsodása, például daganata van • (akkor is csak az élővírus tartalmú oltások és a BCG alól mentesül) • korábbi oltásnál súlyos szövődmény lépett fel • (akkor is csak az adott oltóanyagot lehet elkerülni), • az oltás valamely összetevőjére, például antibiotikumra produkált már • súlyos allergiás reakciót • (akkor az ilyen tartalmú oltásokat lehet elkerülni). • neurológiai betegségek stabil állapota • (pl. központi idegrendszeri bénulás, kontrollált epilepszia) és Down-szindróma; Epinfo 2013

24. Kötelező és ajánlott (védő)oltások listája Európában 2013.03.13. Hex:dift,tet,pert,IPV,Hib,Hep-B MMR:kanyaró,mumsz,rubeola OPV/IPV:orális/injekció gyermekbénulás

25. Következtetések, feladatok II. • Oltási naptár átgondolása • Számos országban • 4 - 6 éves kor: 126 antigén komponens (90 virális/bakteriális, 36 attenuált) (L. Tomljenovic and Shaw, Lupus (2012) 21. 223-230) Gatto M et al.: HPV és SLE 2013 Sep, 32(9)Clin Rheumatol

26. Következtetések, feladatok III. • Az adjuvánsok szerepe az immun-mediált betegségekben nem ignorálható tovább. Új, korszerű adjuvánsok, oltóanyagok kifejlesztése időszerű • A klasszikus oltóanyagok az antigén módosításával és az adalékanyagok • – antibiotikumok, stabilizátorok, konzerválószerek, táptalajmaradékok • és tartósítószerek csökkentésével korszerűsíthetők. • Pl. DTP-oltásban „teljessejt-vakcina”(pertussis whole, Pw)- neurológiai tünetek - • acellularis pertussis (Pa) vakcina kifejlesztése (kb 20 éve) • (Jelenik Zsuzsanna LAM 2004;14 (10);649-55) A celluláris pertussis komponenst tartalmazó vakcina klinikai tünetekkel járó, progresszív idegrendszeri betegségben szenvedő gyermeknek (pl. nem kontrollált epilepszia stb.) neurológiai kivizsgálás után adható. Epinfo 2013 • protein – poliszacharid konjugált oltóanyagok kifejlesztése • T és B sejtes immunválaszt stimulál, memóriasejt képzést indukál, • 2 éves kor alatt is immunogén • Klinikai történések értékelésekor, anamnézis felvételekor ill. • diagnózis felállításakor az esetleges megelőző vakcinálásra ajánlott rákérdezni

27. Köszönöm a figyelmet!