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TRITHERAPIE DE L’HÉPATITE C Patrick Marcellin

TRITHERAPIE DE L’HÉPATITE C Patrick Marcellin. RESULTATS DU TRAITEMENT (réponse virologique prolongée). 55%. 41%. 16%. 6%. IFN 6 m. 1989. IFN 12 m. 1994. IFN + Riba 1998. PEG IFN + Riba 2001. RESULTATS DU TRAITEMENT (réponse virologique prolongée). 70%. 55%. 41%. 16%. 6%.

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TRITHERAPIE DE L’HÉPATITE C Patrick Marcellin

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Presentation Transcript

  1. TRITHERAPIE DEL’HÉPATITE CPatrick Marcellin

  2. RESULTATS DU TRAITEMENT (réponse virologique prolongée) 55% 41% 16% 6% IFN 6 m. 1989 IFN 12 m. 1994 IFN + Riba 1998 PEG IFN + Riba 2001

  3. RESULTATS DU TRAITEMENT (réponse virologique prolongée) 70% 55% 41% 16% 6% IFN 6 m. 1989 IFN 12 m. 1994 IFN + Riba 1998 PEG IFN + Riba 2001 AP + PEG IFN + Riba 2010

  4. Trithérapie • Le concept- La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir • La résistance • La tolérance

  5. Cycle de réplication du VHC : des cibles thérapeutiques potentielles

  6. Enzymes du VHC Cibles Therapeutiques Replication complex McGovern et al. Hepatology 2008

  7. MonotherapieTelaprevir n=34 génotype 1 naifs

  8. Limit of Quantitation Limit of Detection Study Time (in Days) TritherapieTelaprevir + IFN PEG + Ribavirine

  9. Trithérapie • Le concept- La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir • La résistance • La tolérance

  10. Advance: TelaprevirNaïfs, Génotype 1 TVR750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV Peg-IFN2a + RBV Suivi N = 350 Peg-IFN2a + RBV Suivi Pas de eRVR Peg-IFN2a + RBV TVR750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV Suivi N = 350 Peg-IFN2a + RBV Suivi Pas de eRVR Peg-IFN2a + RBV Suivi N = 350 *eRVR = ARN du VHC indétectable à S4 et S12 48 60 72 8 12 24 0 36 Semaines de traitement

  11. Advance Delta= 31% % SVR Jacobson et al, AASLD 2010

  12. Advance % Jacobson et al, AASLD 2010

  13. TRITHERAPIE (Telaprevir)en fonction de la fréquence (2 ou 3 /jour) et du type d’IFN PEG q12h; alfa-2b q12h; alfa-2a q8h; alfa-2a q8h; alfa-2b n/N = Marcellin et al. Gastroenterology in press

  14. RVS chez les malades avec RVR q12h; alfa-2b q12h; alfa-2a q8h; alfa-2a q8h; alfa-2b 100 80 60 40 20 0 93 92 91 91 Patients with SVR (%) n/N = 29/32 27/29 30/33 24/26 RVR = rapid virologic response=undetectable HCV RNA at Week 4

  15. Realize: TelaprevirNon répondeurs, Génotype 1 TVR 750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV Peg-IFN2a + RBV Suivi N = 260 TVR 750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV Peg-IFN2a + RBV Suivi Peg-IFN2a + RBV N = 260 Peg-IFN2a + RBV Suivi N = 130 *eRVR = ARN du VHC indétectable à S4 et S12 48 60 72 4 12 24 28 0 36 Semaines de traitement

  16. Realize Delta= 47% % SVR Press Release

  17. Realize RVP en fonction de la réponse antérieure

  18. Trithérapie • Le concept- La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir • La résistance • La tolérance

  19. Sprint-2 Boceprevir, Naïfs, Génotype 1 eRVR Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV Suivi Peg-IFN2b + RBV Peg-IFN2b + RBV Suivi Pas de eRVR Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV Peg-IFN2b + RBV Suivi N > 1000 Peg-IFN2b + RBV Suivi *eRVR = ARN du VHC indétectable à S8 et S24 48 60 72 4 12 24 28 0 36 Semaines de traitement

  20. Sprint-2 Delta= 28% % SVR Poordad et al., AASLD 2010

  21. RESPOND-2 : Boceprevir, Rechuteurs/Non Répondeurs, Génotype 1 Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV Peg-IFN2b + RBV Suivi eRVR Peg-IFN2b + RBV Suivi Pas de eRVR Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV Peg-IFN2b + RBV Suivi N = 375 Peg-IFN2b + RBV Suivi *eRVR = ARN-VHC indétectable à S8 et S12 de traitement) 48 60 72 4 12 24 0 36 Semaines de traitement

  22. Respond-2 Delta= 45% % SVR Bacon et al. AASLD 2010

  23. Respond-2: RVS en fonction de la réponse antérieure %RVS Bacon et al. AASLD 2010

  24. Trithérapie • Le concept- La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir • La résistance • La tolérance

  25. Résistance Anti-protease sensible sensible résistant résistant PEG+Riba

  26. Telaprevir en monothérapie n=34 génotype 1 naifs

  27. Inhibiteurs de protéase: des mutations croisées * Mutations associées à la resistance in vitro mais jamais décrites chez des patients à ce jour **   Mutations associées à la resistance in vitro C. Sarrazin and Zeuzem S. Gastroenterology. 2010; 138: 447-462.

  28. Mutation de résistance au bocéprevir : persistance après l’arret traitement Taux de retour au virus sauvage selon le type de résistance au Bocéprévir 100 80 60 Taux cumulatif de retour au virus sauvage Par type de résistance au bocéprévir (%) 40 V36M T54S 20 R155K toute mutation 0 0 0,5 1 1,5 2 Années après la fin du traitement EASL 2010 – Vierling et al

  29. Trithérapie • Le concept- La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir • La résistance • La tolérance

  30. Tolérance TelaprevirBoceprevir Rash (37%) Anémie x 2 (50%) (Sévère 7%) Anémie Dysgeusie Vomissement Arrêts pour ES: 13 – 20% Arrêts pour ES: 9-19% McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838 Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850 EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

  31. Rash sous telaprevir V De Ledinghen, personnal data

  32. En pratique … Gestion des effets secondaires: suivi précoce +++ Observance: prise toutes les 8 heures (telaprevir) Risque de résistance: Nouvelles règles d’arrêt de traitement: si virémie positive à S4 si rebond > 1log Durée de traitement en fonction de la réponse (eRVR) Lead in phase: Traitement à la carte ?

  33. Conclusions La trithérapie permet un gain de RVS d’au moins 30 % chez les patients génotype 1. Réduction de la durée du traitement à 6 mois chez la majorité des patients. Peu ou pas de données dans les populations particulières: coinfectés VIH, cirrhotiques, greffés….

  34. ATU de cohorte • Génotype 1 • Cirrhose Child A • Non co-infecté HIV, HBV • Non répondeur partiel ou rechuteur Traitement Peg-IFN2b + RBV Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV OU TVR 750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV Peg-IFN2a + RBV 48 4 12 24 28 0 36 Semaines de traitement

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