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Corrado Montoneri, Domenico Arduini Dottorato di Ricerca di Medicina Prenatale

La pPROM 79° Congresso S.I.G.O. 44° Congresso A.O.G.O.I. - 11° Congresso A.G.U.I. Catania, 12-15 Ottobre 2003. Corrado Montoneri, Domenico Arduini Dottorato di Ricerca di Medicina Prenatale Università Tor Vergata. Unità Org. Medicina Prenatale Ospedale Fatebenefratelli Isola Tiberina.

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Corrado Montoneri, Domenico Arduini Dottorato di Ricerca di Medicina Prenatale

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Presentation Transcript

  1. La pPROM79° Congresso S.I.G.O.44° Congresso A.O.G.O.I. - 11° Congresso A.G.U.I.Catania, 12-15 Ottobre 2003 Corrado Montoneri, Domenico Arduini Dottorato di Ricerca di Medicina Prenatale Università Tor Vergata Unità Org. Medicina Prenatale Ospedale Fatebenefratelli Isola Tiberina

  2. MEMBRANE FETALI • Amnios è uno strato mono cellulare epiteliale dello spessore di 0.02 - 0.05 mm e non vascolarizzato. • Il tessuto connettivo contiene densi filamenti di collagene. • Corion ha uno spessore di 2-10 mm costituito da uno strato di cellule cuboidali aderenti alla decidua e perfuse da una densa vascolarizzazione

  3. pPROM - DEFINIZIONE • pPROM è la rottura delle membrane almeno 1 ora prima dell’inizio del travaglio prima delle 37 settimane di gestazione

  4. pPROM Epidemiologia • Parto pretermine: 8-10% di tutte le gravidanze • pPROM è una complicanza nel 25 - 33% dei Parti Pretermine pPROM colpisce il 3-5% di tutte le gravidanze • Uno dei principali fattori che influenza la Mortalità e Morbilità Perinatale

  5. pPROM-Conseguenze • 2-13% Infezione postpartum • RareInfezioni gravi • Elevata frequenza presentazioni fetali anomale • 4 - 12% Abruptio placentae • Il rischio più importante è la prematurità

  6. Come può essere diagnostica la pPROM • Ecografia quando l’anamnesi e l’esame obiettivo non sono sufficienti • Valutazione pH vaginale • Amnioinfusione di una soluzione salina sterile

  7. pPROM - Amniocentesi • Amnio-infusione • Valutazione microbiologica • Iniez. intraamniotica di antibiotici • Conferma diagnostica

  8. pPROM-PATOGENESI • Infiammatoria • Enzimatica • Emocoagulativa

  9. pPROM-PATOGENESI • Infiammatoria • Enzimatica • Emocoagulativa

  10. pPROM-PATOGENESI • Grav. Fisiologica: Il contenuto di collagene delle membrane si riduce gradualmente con l’aumentare dell’epoca gestazionale. • pPROM: E’ stato dimostrato che il contenuto di collagene si riduce più precocemente. Questo è uno dei motivi per cui le membrane perdono la loro resistenza meccanica e possono rompersi facilmente anche in pz a riposo. Skinner S et al., Obstet Gynecol 1981 • Il punto di rottura più comune è la parte inferiore in quanto è la zona più colpita dalle infezioni ascendenti • Le infezioni sono caratterizzate da un’elevata concentrazione di citochine infiammatorie (Interleuchine IL, Tumor Necrosis Factor TNF) Romero et al., Clin Obstet Gynecol 1988 Collagene Infezioni

  11. IL-6CRH IL-8 + + + pPROM- Citochine Infiammatorie Lockwood CJ 2002 Infiammazione Sistemica/Deciduale Amniocoriale TNF/IL-1 Uterotonici (PG, endotelina)  Proteasi/ Apoptosi Contrazioni Rottura delle membrane Modif. cervicali

  12. pPROM-PATOGENESI • Infiammatoria • Enzimatica • Emocoagulativa

  13. pPROM-PATOGENESI • Le metalloproteinasi di matrice (MMP)sono enzimi che degradano i componenti della matrice extracellulare favorendo il processo di rottura delle membrane. • Ci sono evidenze che suggeriscono che la pPROM si verifica secondariamente ad un danno focale del collagene delle membrane. • La rottura delle membrane è il risultato degli effetti di forze fisiche in aree localizzate di membrane danneggiate dalla degradazione delle strutture di collagene. Parry S et al., N Engl J Med 1998

  14. pPROM-PATOGENESI • Attivazione endogena delle MMP • rottura precoce • l’inizio del travaglio • La rottura spontanea delle membrane (sia a termine che pretermine), parto (sia a termine che pretermine), e l’invasione microbicadella cavità amniotica sono associate con un incrementosignificativo nel liquido amniotico delle forme attive della MMP-9 Romero Am J Ob Gyn 2002

  15. pPROM-PATOGENESI Romero Am J Ob Gyn 2002

  16. pPROM-PATOGENESI Romero Am J Ob Gyn 2002

  17. pPROM-PATOGENESI • Le concentrazioni nel plasma fetale della MMP-9 sono aumentate nella pPROM e non nel travaglio pretermine. Ipotesi: ruolo fetale nella genesi della pPROM Romero Am J Ob Gyn 2002

  18. pPROM-PATOGENESI • Infiammatoria • Enzimatica • Emocoagulativa

  19. pPROM P value Trofoblasto endovascolare 9/30 (30.0%) <.001* Aterosi 0/30 (0%) --- Necrosi fibrinoide dei vasi deciduali 1/30 (3.3%) NS Trombosi dei vasi deciduali 1/30 (3.3%) NS Vasculopatia trombotica fetale 10/31 (32.3%) NS Infarto placentare 8/31 (16.1%) NS Lesione vascolare aggregata 12/30 (40.0%) .02* Lesioni vascolari della placenta P = confronto tra pPROM e donne normali a termine. NS, Non Significativo. *P< .05 Kim YM et al., Am J Obstet Gynecol 2002

  20. Trombofilie Meccanismo patogenetico • Alterata risposta emostatica nella gravidanza iniziale può avere un effetto deleterio nella qualità e nella profondità dell’invasione trofoblastica Regan, 2002 • Lesioni istologiche caratteristiche a livello dei vasi placentari con microtrombosi, infarti e villi avascolari. Out , 1991, Rai, 1996

  21. Trombofilie e gravidanza Gravidanza = Stato di Ipercoagulabilità acquisita il cui successo dipende dalla circolazione placentare Trombofilia=trombosi di vasi materni/fetali Preeclampsia? PROM? IUFD Abruptio placenta IUGR Romero 98, Sarig, 2002, Fachinetti 2003

  22. pPROM- sistema immune e coagulazione Clark 2000 Abruptio Placenta INF Patogeno Interazioni PROM MO NK cell TNF TNFa +  INF+IL1 kill Cellula ENDOTELIALE IL8 FGL2 Protrombina Trombina PMNs

  23. pPROM Lockwood 2002 EMORRAGIA DECIDUALE Stravaso di fattoricoagulazione FVIIIa/TF/Xa Trombina MMPs Attive uPA+tPA Coagulo PLASMINA Degrad. Fibrinogeno e matrice extracellulare Rottura delle membrane

  24. pPROM MANAGEMENT PREDITTIVITA’ PREVENZIONE TERAPIA

  25. pPROM MANAGEMENT PREDITTIVITA’ PREVENZIONE TERAPIA

  26. pPROM - Management Tasso di sopravvivenza neonatale in gravidanze complicate da pPROM Età gestazionale (sett.) Tasso sopravv. (%) 24 36 25 55 26 65 27 76 28 85 29 90 p.s. Surfattante usato in epoca postnatale (Jonathan 1992)

  27. pPROM - Management • Espletamento del parto se c’è evidenza di abruptio placenta, infezione o compromissione fetale • > 32 sett.gestazione  Parto • < 32 sett. Management d’attesa = terapia Naylor CS et al. Am J Perinatology, 2001

  28. pPROM MANAGEMENT PREDITTIVITA’ PREVENZIONE TERAPIA

  29. pPROM - TERAPIA Antibiotico • Prolungare il periodo di latenza • Riduzione delle infezioni materne • Riduzione delle infezioni neonatali • Tipo di antibiotico? • Eritromicina • Ampicillina-sulbactam • Amoxicillina-acido clavulanico • Enterocolite necrotizzante neonatale!!! • specifico • Durata della terapia? • ev 7 giorni • ev 3 giorni (3g ogni 6 ore) Lewis DF et al., Am J Obstet Gynecol, 2003

  30. pPROM - TERAPIA STEROIDEA • Somministrazione è estremamente controversa • ‘Stress’ della pPROM accellera la maturità polmonare fetale • Riduzione del RDS • Riduzione di IVH • Aumenta le complicanze infettive fetali e materne • National Institues of Health (NIH) raccomanda l’uso di steroidi nella pPROM solo < 32 sett. (monosomministrazione) • Necessità di valutare i rischi di RDS e potenziale beneficio degli steroidi

  31. pPROM MANAGEMENT PREDITTIVITA’ PREVENZIONE TERAPIA

  32. Fattori predisponenti • Fattori clinici in gravidanza • • Insufficienza cervicale • Conizzazione • • Infezioni vaginali • Infezioni delle vie urinarie • • Preeclampsia • Diabete mellito • • Poliamnios • Anemia • • Emorragie nel 1° tr. • Infezioni fetali • • Gemellarità • Placenta previa

  33. Analisi dei fattori di rischio associate al parto pretermine da pPROM pPROM < 35 sett.Risk factor (n (%)) P Razza nera 19 (46) 0.26Disoccupato 17 (43) 0.96Fumatrice 9 (22) 0.12Cerchiaggio in gravidanza 20 (50) 0.0001Vaginosi batterica 10 (25) 0.011Conizzazione 1 (3) 0.02Anomalia Mulleriana 3 (8) 0.62Esposizione a DES 2 (5) 0.83Precedente MI (14-24 sett.) 14 (35) 0.96Parto pretermine (25-30 sett.) 12 (30) 0.008Parto pretermine (31-34 sett.) 4 (10) 0.77Lunghezza cervice <25 mm 29 (73) 0.0001Funneling >25% 11 (28) 0.0001 Odibo A.O. et al., Ultrasound Obstet Gynecol, 2002

  34. Diagnostica Biochimica Fibronectina fetale (>60 ng/ml) a livello cervicaleo vaginale tra 24 e 36 settimane ha alta sensibilità e specificità nella diagnosi del parto pretermine. Nageotte, AJOG 1994 Lockwood, AJOG 1993

  35. Diagnostica Biochimica • Interleuchina-6 un test rapido e sensibile per l’identificazione • della invasione microbica della cavità amniotica • di donne con rischio di parto pretermine e • di neonati ad alto rischio per morbilità e mortalità. Coultrip, AJOG 1994 Romero, AJOG 1993

  36. Diagnostica Ecografica • La valutazione della lunghezza cervice uterina tramite ecografia endovaginale è in grado stabilire il rischio di parto pretermine in donne con membrane integre. • Gomez, AJOG 1994 • Iams, Obstet Gynecol 1994 • Berghella Am J Ob Gyn 1997 • Hartmann, Obstet Gynecol 1999 • Guzman Am J Ob Gyn 1999 • Gomez Am J Ob Gyn 2001

  37. pPROM-Lunghezza cervice (CL) CL <25 mm significativamente predittiva per pPROM dalla 14-24 sett. Odibo et al., 2002 CL <25 mm nessuna predittività per pPROM prima 14 sett. Berghella et al., 2003

  38. pPROM MANAGEMENT PREDITTIVITA’ PREVENZIONE TERAPIA

  39. pPROM - PREVENZIONE Cerchiaggio

  40. Incidence of preterm birth in the United States, 1981-1999 Source of data: National Center for Health Statistics.Goldenberg. Management of Preterm Labor. Obstet Gynecol 2002 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 YEAR

  41. Programmi di prevenzione • Non dimostrano alcun effetto nel ridurre l'incidenza della prematurita' • Possono tradursi in un incremento della diagnosi precoce del travagliopretermine Metanalisi su 31 studi, Obst & Gynec 1995

  42. pPROM - CONCLUSIONI • L’etiologia della pPROM è multifattoriale • E’ chiaro che le infezioni vaginali sono i più frequenti agenti etiologici delle corionamniotiti nella pPROM • pPROM causa mortalità e morbilità perinatale. Inoltre è la causa di complicanze legate alla prematurità, infezioni, ipoplasia polmonare, danno cerebrale e malattia cronica polmonare.

  43. DIAGNOSI

  44. pPROM • L’epoca gestazionale in cui si verifica la rottura delle membrane dipende dall’etiologia e ha implicazioni significative sulle conseguenze • < 24 settimane • 24 - 32 settimane • 32 - 36 settimane • Una valutazione accurata ed una conoscenza dei rischi materni, fetali e neonatali sono decisivi al fine di prendere una decisione ostetrica e nel management di tali pazienti

  45. Parto pretermine Parto Pretermine (PPT) PPT indotto PPT Spontaneo PPT da pPROM Differenti vie che portano alla pPROM e PPT !?

  46. pPROM-Tumor Necrosis Factor TNF- TNF- TNF R1 TNF R2 Fetal membrane cells Trans membrane region TRADD FADD TRAF2/TRAF1 RIP1 TRAF2 Nf-B/I -B Caspaseactivation Nf-B/I -B I -B Nf-B I -B Nf-B Apoptosis  MMP9 inductionTIMP Cytokines/ProstaglandinsInflammationAnti apoptosis Rottura prematura delle membrane Travaglio pretermine Fortunato Am J Ob Gyn 2002

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