Thalidomide

1. Thalidomide Kristín María Tómasdóttir 5. árs læknanemi

2. Upphaf • 1954 • Chemie Grünenthal • Í leit að sýklalyfi en bjuggu til Thalidomide • Dýratilraunir sýndu hvorki góða né slæma virkni • Sefandi áhrif á menn • Sefandi lyf en ekki toxíst = gullnáma

3. Rannsóknir? • Forrannsóknir í dýrum lélegar • Engar teratogen rannsóknir • Engar klínískar tilraunir • Engar áætlanir um eftirfylgd • Verkun lyfsins eða hættur ekki vitaðar • 1955: Dreift til lækna í V-Þ og Sviss

4. Á markað • Hristibúrstilraun: mýs á thalidomide hrista búr sín minna en mýs á öðru róandi. • 1957: Contergan • Selt án lyfseðils • Róandi, svefnlyf, kvíðastillandi • Mjög vinsælt, mjög hratt • “Getur ekki drepið þig á þessu” • Kjörlyf fyrir óléttar konur með morgunógleði

5. Grunsemdir • Úttaugabólga • Undarlega mörg tilfelli af phocomeliu • 1961: Tengsl milli fósturskemmda og lyfsins augljós  tekið af markaði • Þó enn fáanlegt á sumum stöðum og beint gegnum lyfjafyrirtækið

6. Afleiðingar • Tíðni fósturskemmda óx hratt með sölu lyfsins en féll hratt þegar tekið af markaði • 24.000 fóstur orðið fyrir skemmdum • Helmingur dó fyrir fæðingu • Stór hluti dó eftir fæðingu • 5000 sem lifðu af • 40.000 fengu úttaugaskemmdir

7. Ísland: • Selt í litlum mæli í einu apóteki • Engin dæmi um skaða þekkt • USA • Komst ekki á markað en lyfjum dreift í tilraunaskyni • 200 konur fengu lyfið, fá tilfelli af fósturskaða

8. Fósturskemmdir

10. Efnið • Talímíðóglútarímíð • 4 ímíðbindingar • Gluterímíð/Talímíð • Handhverfur • S: fósturskemmandi • R: bólgueyðandi • Báðar: róandi • Racemísk blanda • Viðsnúningur auðveldur • Vatnsrof á ímíðbindingum • 12 umbrotsefni • Talímíð hluti skaðlegur

11. Hamlar nýæðamyndun í augnslímhúð • Aðeins áhrif ef tekið inn og aðeins hjá vissum tegundum  niðurbrotsefni hafa áhrif en ekki lyfið sjálft

12. Virkni • Hömlun æðanýmyndunar • Hamlar TNF-alfa verkun og bólgusvörun • Örvar T-eitilfrumur • Bólgusjúkdómar • Illkynja sjúkdómar

13. Hömlun æðanýmyndunar • FGF-2 og IGF-1 tengjast yfirborðspróteinum á epithelfrumum  Umritun alfa v og beta 3 með hjálp umritunarþáttarins Sp1  myndun alfa v beta 3 integrins  æðanýmyndun  eðlilegir útlimir

14. Stýriraðir þessara integrina G ríkar • Thalidomíð getur bundist G-ríkum svæðum og hamlað tengingu Sp1 • Áhrif á nýæðamyndun og þafl myndun útlima

15. Áhrif á TNF-alfa og bólgusvörun • NF-kB er umritunarþáttur TNF-alfa, IL-6, IL-1, viðloðunarpróteina ofl • TNF-alfa getur virkjað umritunarþáttinn og þafl aukið myndun cytokina og próteina • Viðloðunarprótein gegna lykilhlutverki í bólgusvörun • 2 leiðir til hömlunar TNF-alfa: • Hraða sundrun mRNA • Hamla umritunarþættinn NF-kB • Verkun óháð fósturskemmandi/æðaverkun • Samverkandi með sykursterum

17. Örvandi verkun á T-frumur • Samörvandi með þáttum sem örva T-frumur beint • Örvar T-frumur til að skipta sér og framleiða IL-2 og INF-g • IL2 með hjálp frá INF-g virkjar T- drápsfrumur og Natural Killer T-frumur • Apoptosa í mergæxlisfrumum

18. Notkunarmöguleikar • Ábendingar: Multiple myeloma og ENL (erythema nodosum leprosum) • Einnig notað í: Crohns, graft vs host eftir beinmergsígræðslu, AIDS-tengdum apthous stomatitis, Bechet, Waldenstorms, Lagerhans cell histiocytosis, • Hugsanleg verkun í: RA, discoid LE, erythema multiforme

19. Bólgusjúkdómar • ENL: erythema nodosum leprosum • Mótefnafléttur myndast • Aumir, vessandi hnúðar, verkir í liðum, hiti, megrun • Kraftaverkalyf! Gagn í > 90% tilvika • Virkar skjótt vegna TNF-alfa áhrifa • Hefur einnig áhrif á IgM • Crohns • Bólgusjúkdómur í görn og pyoderma gangreosus svara meðferð • Áhrif T-frumur • Hamlar bFGF, sermisgildi í tengslum við einkenni

20. Illkynja sjúkdómar • Multiple Myeloma • Notað með dexametasón • Áhrif á æxli ekki nákvæmlega vitað en virkjun á ónæmiskerfi, bæling á IL-6 og áhrif á nýæðamyndun spilar inní • Rannsóknir í gangi á thalidómíði og virkni í briskrabba og smáfrumu lungnakrabba