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I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICA Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II

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I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICA Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia

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Presentation Transcript
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I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA

NELLA RICERCA DERMATOLOGICA

Pietro Santoianni

Università di Napoli Federico II

Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia

Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

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*aspetti penetrazione cutanea

di principi attivi/farmaci

*possibilità di incrementarla

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Ricerca dermatologica

Strategie innovative

e sperimentazione di

nuovi metodi di veicolazione

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Terapia

Topica

Intradermica

Transdermica

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studi

ricerca

farmaceutica

dermocosmetica

di bioingegneria

evidenza sperimentale e clinica

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“Standards in topical bioavailability,

bioequivalence, and therapeutic equivalence,

are several years

behind those standards that exist in other therapies”

Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological formulations. In: Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New York 2002

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studi sperimentali e clinici

  • “interpreti” della utilizzazione
  • e valutazione degli effetti terapeutici
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Funzione della barriera

costituita dallo strato corneo

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maggiore fattore limitante del processo

di diffusione e penetrazione

Lampe MA, et al. Human stratum corneum lipids:characterization and regional differences. J Lipid Res 24: 120-130, 1983

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quasi impenetrabilità attraverso i corneociti

(via transcellulare)

(ceramidi, colesterolo,

acidi grassi liberi 1:1:1)

idrofobicità estrema

della matrice lipidica intercellulare

(Elias PM, Menon GK. Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier. Adv Lipid Res 24: 1-26, 1991.)

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la maggior parte dei principi attivi

attraversa

vie intercellulari

Roberts MS, Cross SE. Skin transport p 89-195 in: Dermatological and Transdermal Formulations.vol 119. Marcel Dekker,Inc. New York 2002

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Haftek M,Teillon MH,Schmidt D. Stratum corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

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Menon CK,Elias PM. Morphological basis for a pore pathway in mammalian stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46

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Sostanze che penetrano facilmente:

- acido lipoico

- acetil cisteina

- acetil carnosina

- vitamina E acetato

- etc.

la capacit antiossidante naturale della cute
la capacità antiossidante naturaledella cute

Topiciantiossidanti

possono integrare e potenziare

es: applicazione alfa tocoferolo : aumento di SOD, ascorbato, GSH

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La biodisponibilità cutanea

della maggior parte delle formulazioni dermatologiche commercializzate

è bassa

frazione 1-5% passa dal veicolo

nello strato corneo

Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological formulations. In: Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New York 2002

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Modulazione della permeazione cutanea

Metodidi incremento

chimici – biochimici - di ordine fisico

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principi attivi

  • su
  • cellule basali
  • melanociti
  • follicolo pilifero
  • etc

Condizioni nelle quali la barriera è integra

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Veicoli

( creme, lozioni, gel, unguenti, etc.)

delle preparazioni

condizionano biodisponibillità

ed efficacia

delle formulazioni

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Eccipienti

(es.acidi grassi, propilenglicole,

DMSO, etanolo, acqua, etc.)

dei veicoli

condizionano aspetti

di estrema importanza

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eccipienti

condizionano

- alterazione struttura della barriera

- aumentocoeff. partizione veicolo/strato corneo

- diffusione attraverso la barriera

Menon GK, Lee SH,Roberts M. Ultrastructural effects of some solvents and vehicles on stratum corneum. In: Roberts MS. Dermal Absorption. Marcel Dekker, New York 1998

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veicoli ed eccipienti

condizionano la efficacia

del principio attivo

nelle formulazioni

creme, gel, soluzioni,etc

possono ottenere potenza = unguenti

Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003

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Franz TG etal. Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Dermatol.2000;39:535-8

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Non vi è efficace terapia con topici formulati secondo empirismo

e con componenti dei veicoli

privi di razionale

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Enhancers

Mitragotri S. Synergistic effects of enhancers for transdermal drug delivery. Pharm Res 2000; 17: 1354-59

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ENHANCERS

enhancers chimici classici

  • incrementano la diffusibilitàdella sostanza

b ) aumentano la solubilità nel veicolo

c) migliorano il coefficiente di partizione

veicolo/strato corneo

(Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri)

- effetto irritante

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ENHANCERS

enhancers

  • alterazione struttura barriera
  • interferenza con lipidi intercellulari
  • - biosintesi
  • - secrezione e organizzazionedei lipidi
  • (es. brefeldina A, monetina ,etc)

Sunita Patil, Parminder Singh, Christiane Szolar-Platzer, Howard Maibach * Epidermal enzymes as penetration enhancers in transdermal drug delivery

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ENHANCERS

difficile recupero metabolico

e riparazionedella barriera

inibendo

sequenze metaboliche

enzimi della sintesi

dei ceramidi o degli acidi grassi

( es. lovastatina)

Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

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ENHANCERS

  • alterazione del

rapporto molare critico

lipidi intercellulari

ceramidi, colesterolo, acidi grassi liberi 1:1:1

  • delezione o eccesso
  • di uno dei 3 lipidi
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Questi metodi

  • inducono discontinuità
  • nel sistema lamellare a doppio strato
  • ritardano la riparazione
  • della barriera alterata
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Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

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incremento da enhancers per modifica di:

  • polarità
  • pH
  • Ca+ K+
  • regolatori della omeostasi della barriera

Lee SH, Elias PM,Proksch E. Calcium and potassium important regulators of barrier homeostasis. J Clin Inves. 1992;89:530

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Sistemi fisici

di incremento della veicolazione

metodi strumentali

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Ionoforesi - iontoforesi

metodi fisici

elettricamente assistiti

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Ionoforesi

  • sostanze ionizzabili scarsa efficienza
  • minimo assorbimento
  • Singh J, Maibach HI. Transdermal delivery and cutaneous reactionsin Dermatology,vol 1. Mosby, 2003
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Iontoforesi

campi elettrici bipolari

trasporto

interstiziale

pori acquosi

Gangarosa LP et al.Transdermal iontophoresis is a process that enhances skin permeation of ionized species by using an electric field as a driving force

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Menon CK,Elias PM. Morphological basis for a pore pathway in mammalian stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46

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IONTOFORESI

- trasporto di sostanze ionizzabili

incluse macromolecole

polari

Green PG. Iontophoreetic delivery of peptide drugs. J Contr Rel. 1996;41:33-48

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IONTOFORESI

importanza nella molecola della sostanza:

grandezza

struttura

sequenza chimica

( oligonucleotidi)*

*R.M. Brand, et al.Effects of size and sequence on the iontophoretic delivery of oligonucleotides

Laneri S, et al. Ionized prodrugs for transdermal iontophoretic delivery. Pharm Res 1999; 16: 1818-24

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IONTOFORESI

meccanismi:

“ionoforesi”

“elettrosmosi”

Volpato NM, Santi P, Colombo P. Iontophoresis enhances the tranport of acyclovir through nude mouse skin by electrorepulsion d elecroosmosis. Pharm Res 1995; 12: 1623-7.

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IONTOFORESI

efficienza : livelli superficiali cutanei

lidocaina,epinefrina, metilprednisolone, desametazone, antivirali

Volpato NM; Nicoli S, Laureri C et al. In vitro acyclovir distribution in human skin layers after transdermal iontophoresis. J Control Realase 1998; 2: 50: 291-296.

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Iontoforesi con idrogel

gel cooperazione

migrazione

nel campo elettrico

Fang JY, Kuo CT, Fang CL, et al. Transdermal iontophoresis of sodium nonivamide acetate evaluated by in vivo microdialysis and histologic study. Drug Development Research vol. 46, issue 2, 1999, 87-95.

Banga A.K. and Chien Y.W., Hydrogel-based iontotherapeutic delivery devices for transdermal delivery of peptide/protein drugs, Pharm. Res.1993, 10 (5), 697-702.

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Iontoforesi

con idrogel Idroelettroforesi*

- agente attivo ionizzato o non

- da 0,5 fino a circa 10cm

(patologie muscoloscheletriche)

*Misefari M, D’Africa, Sartori M, Morabito F - Transdermal transport by hydroelectrophoresis: a novel method for delivering molecules.

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Elettroporazione

campo elettrico reversibile impulsi brevi e di alto voltaggio

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“Pori” subcellularitransitoriindotti nelle cellule dalla elettroporazione

Potts RO. Transdermal peptide delivery using electroporation. In: Proceedings of the Thrid TDS Technology Symposium: polymers and peptides in transdermal delivery. 47-67, 1993

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ELETTROPORAZIONE

permeabilizza lo strato corneo di cute umana*

dovranno essere integrati gli studi in vitro con studi in vivo e clinici

*Prausnitz MR et al. Electroporation to enhance transdermal drug delivery.

Proc Natl Acad Sci. 1993;90:10504-8

Banga AK. Iontophoresis and electroporation. Int J Pharmacol 1999;179:1-19

A. Sharma,et al. Transdermal drug delivery using electroporation.: Factors influencing skin reversibility in electroporative delivery of terazosin hydrochloride in hairless rats

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Sonoforesi(o fonoforesi)

utilizza ultrasuoni

Kassan DG et al. Physical enhancement of dermatologic drug delivery: iontophoresis and phonophoresis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 657-666.

Ingrid ZhangHua Tang et al.Theoretical description of transdermal transport of hydrophilic permeants: Application to low-frequency sonophoresis.

futuro sviluppo in campo dermatologico

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SONOFORESI

  • produce modificazioni nella struttura del corneo

Ka-yun Ng, Yang Liu.Therapeutic ultrasound: Its application in drug delivery j Pharm Sci. 2003 Jun;92(6):1125-37.

Ng K, Liu Y. Therapeutic ultrasound: its application in drug delivery. Medicinal Research reviews. Vol. 22, issue 2, 2002; 204-223

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SONOFORESI

frequenze US

1- 4 MHz efficaci

10-20 MHz

Bommannan D et al.Sonophoresis.The use of high frrequency ultrasound to enhance

transdermal drug delivery. Pharm Res 1992;9:559-64

MerinoG et al . Frequency and thermal effects on the enhancement of

transdermal transport by sonophoresis. Pharm Res. 2002;19(8):1160-9.

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SONOFORESI

  • utilizzabili in Dermatologia

a bassa frequenza tra i 20 e i 25 KHz

Santoianni P, Nino M, Calabro’ G.

Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz).

In corso di pubbl.

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SONOFORESI

Alopecia areataResults of patients treated with

Methylprednisolone

86 %

86 %

Santoianni P, Nino M, Calabro’ G.

Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz). In corso di pubbl.

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SONOFORESI

Alopecia areataResults of patients treated with cyclosporine

86 %

67 %

Santoianni P, Nino M, Calabro’ G.

Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz).

In corso di pubbl.

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SONOFORESI Emulsione depigmentante e US a bassa frequenzaMELASMA: 75% depigmentazione totale 25% solo parziale

LENTIGO SOLARI: 43% remissione 57% regressione parziale

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Combinazione di

Iontoforesi e US

  • Iontoforesi e US con elettroporazione
  • per macromolecole nuovi percorsi

Kassan DG et al. Physical enhancement of dermatologic drug delivery: iontophoresis and phonophoresis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 657-666.

Le L, Kost J, Mitragotri S. Combined effect of low-frequency ultrasound and iontophoresis: applications for transdermal heparin delivery. Pharm Res 2000; 17: 1151-54