Gyógyszerkutatás-fejlesztés

1. Gyógyszerkutatás-fejlesztés Prof. Dr. Borvendég János

2. A gyógyszerkutatás-fejlesztés alakulása:  1850-1900 élettani vizsgálatok (egyetemi int.) gyógyszertári/galénusi farmakológiai vizsgálatok laboratóriumok (egyetemi int.) festékgyárak Gyógyszeripar - Növényi kivonatok - Szervkivonatok - Szintetikus gyógyszerek

3. Magyarországi gyógyszergyárak: 1902. Richter Gedeon (Kőbányai Gyógyszerárúgyár) 1910. Chinoin (Sanofi) 1912. Wander/EGYT//EGIS (Servier) 1927. Alkaloida/ICN 1950. Biogal (Teva)

4. 1990 -  biokémiai kutatás  rekombináns  szubcelluláris farmakológia technológia  bioinformatika  speciális reagenseket  genom kutatás kiteket előállító ipar „discovery industry” biotechnológiai ipar

5. Vezető biotechnológiai gyógyszergyárak: • Amgen • Biogen • Genentech • Genzyme • medImmun • Immunex

6. A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb célbetegségei: • Malignus betegségek • Degeneratív betegségek • Krónikus gyulladással járó betegségek • Cardiovasculáris betegségek • CNS (központi idegrendszer) betegségei • Fertőző betegségek

7. Kívánalmak az új gyógyszerekkel szemben: • klinikai hatékonyság (specifikus, szelektív) • elfogadható toxicitás • mutagén: , teratogén:  • idiosyncrasiás reakció:  • kémiai stabilitás • oldhatóság • megfelelő íz • hozzáférhetőség • elfogadható ár • szabadalomképesség

8. A gyógyszerkutatás lehetséges „taktikája”: • Megfelelő (új) gyógyszer-target keresése, kijelölése • A target jellemzése:- a receptor struktúrája (polimorfizmus)- szerepe a szignál továbbításban,- biológiai funkciója (fiziológiás és patológiás körülmények között)- a kiváltott biológiai hatás regulációja • Ismert (ha van), vagy módosított molekulák éstermészetes anyagok, peptidek, nukleinsavak, más organikus molekulák receptor kötésének, illetve a bekövetkező biológiai hatásának szűrővizsgálata • Biotechnológiai eljárások alkalmazása új peptidek, proteinek előállítására.

9. Új technológiák hatása a gyógyszerkutatásra: Mikrobiológia: • 1929. Penicillin felfedezése (A. Fleming) • 1938. Penicillin izolálása (E. Chain, H. Flory) • 40-es évek : nagyüzemű gyártása -*- • Mikrobiológiai laboratóriumok létesítése a nagy gyógyszergyárakbanSzámos új antibiotikum felfedezése: streptomycin, kanamycin, gentamycin, neomycintetraciklin, erythromycin,további -lactám antibiotikumok, stb. • Nem antibakteriális hatású termékek:statinok (HMGA-Co reduktáz gátlók)cyclosporin A

10. Véletlen? Szerencse? Éles klinikus szem? Ipari festékek sulfanilamid (sulfonamid aktív metabolitja) Prontosil antibiotikum húgyhajtó/vérnyomáscsökkentő sulfathiazoleacetazolamid sulfapiridinhydrochlorotiazid stb. furosemid antidiabeticum tolbutamid glibenclamid glibornurid, stb

11. Molekuláris biológia hatása a gyógyszergyártásra: • terápiásan értékes fehérjék klónozásagene-expressziós technika (rekombináns proteinek) • monoclonális ellenanyagok- állatban termelt- chimer- humanizált -*- biológiai gyógyszerek: 2003. az új gyógyszerek: 26,4 % 2020. az új gyógyszerek 50 %

12. Gyógyszerek molekuláris targetje: • celluláris receptor 45 % • enzimek 28 % • hormonok/faktorok 11 % • ion csatornák 5 % • DNS 2 % • nukleáris receptorok 2 % • ismeretlen 7 %

13. „Target”: betegséggel kapcsolatos: Pl: • leptin / leptin receptor – elhízás • LDL receptor – atherosclerosis • complement receptror – gyulladás • IL-4 – allergiás betegségek • TNF - gyulladásos betegségek Validálás: (szintek) • dózisfüggő változás • phenotipikus változás • betegség tüneteinek változása „Gond”: polymorfizmus/allelek jelenléte

14. „Target” identifikálás: • genom kutatás • DNA sequenálás • „cell-based assay” • „automatizált high-throughput screening” (HTS)

15. Receptor mint „target” (specifikus szignált generál) Receptorhoz kötődő ligand: - stimulál (antagonista) - gátol (agonista) • muszkarin receptor(M1, M2, M3..) atropin/cholinerg • adrenerg receptor (, 1, 2) blokkolók/stimulánsok • dopaminerg receptor (D1, D2, D3, D4) - ” - / - „ -(antipsychotikumok) • serotonin receptor (antidepresszánsok) • benzodiazepin receptor (nyugtatók) • H1 receptor (antiallergiás szerek) • H2 receptor (gyomorsav szekréciót gátlók) • monoclonális antitestek (tumor gátlók)

16. A genom/genetikai kutatás jelentősége: • gyógyszerek támadáspontjának kiválasztása „gen”-szinten • a humán genom sequenálás; solubilis, biológiailag aktív fehérjék izolálása, recombináns proteinek előállítása • betegséget hordozó allelek identifikálása (magas vérnyomás, diabetes mellitus, osteoporosis, rák) • személyre szabott terápia biztosítása

17. A gyógyszerfejlesztés kronológiája évek: 0-1 célbetegség / th. teória /pénz 1-2 vizsgáló módszerek, molekuláris biológia  a vezető molekula kiválasztása 3-5 farm./tox./kinetika / szabadalom 4-9 I ./II./III. fázisú klinika 8-11 hatósági értékelés 10-15 forgalmazás (IV. fázisú klinika) 17-20 szabadalom lejár / generikus készítmény

18. A klinikai farmakológia célja: • a legmegfelelőbb gyógyszer alkalmazása, • a kezelésre legalkalmasabb betegekben, • optimális dózisban, • elfogadható áron.

19. Project team: • a betegség patogenezise, patológiája • van-e hatásos terápia? • betegpopuláció nagysága(fizetőképes kereslet) • a gyógyszeres terápia fejlesztésének lehetőségei

20. A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb fázisai: Preklinika • farmakológia • ártalmatlansági vizsgálatok • állatkísérletes kinetikai ésmetabolizmus vizsgálatok

21. A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb fázisai: Farmakológiai vizsgálat: • fő hatás:- in vitro- in vivo- dózis-hatás összefüggés- hatástartam- hatásmechanizmus • egyéb farmakológiai hatások

22. A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb fázisai: (folyt.) Ártalmatlansági/gyógyszerbiztonsági vizsgálat: • Toxikológia:- akut (egyszeri dózis)- szubakut (ismételt dózis)- krónikus • Mutagenitás • Cancerogenitás • Szaporodás-biológiai vizsgálatok(fertilitás, teratológia, magzatkárosító hatás) • egyéb

23. A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb fázisai: (folyt.) Klinikai vizsgálat I. fázis vizsgálat: • tolerancia • kinetika • farmakodinámia II. fázis (exploratív vizsgálat) • farmakológiai hatás igazolása (indikáció) • dózis-hatás vizsgálat • terápiás dózistartomány megállapítása • mellékhatások megfigyelése

24. Klinikai vizsgálatok (folyt.) III. fázis (confirmatív vizsgálat): • nagyobb számú betegek bevonása • különleges betegcsoporton történő vizsgálatok • interakciós vizsgálatok Törzskönyvezés/gyógyszerré minősítés IV. fázis (post-marketing vizsgálat) • mellékhatások, • gyógyszerinterakció további megfigyelése • az indikáció pontosítása

25. Gyógyszertörzskönyvezés lehetséges útjai az Európai Unióban: • centrális • kölcsönös elismerésen alapuló (MRP) • decentralizált eljárás (DC) • nemzeti eljárás

26. Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus, Gyógyszerkémikus, Regulátor „Fiaim csak szeressétek egymást”Szt. János …. után B. János Köszönöm a figyelmüket!