Megaloblastic Anemia

Megaloblastic Anemia

אנמיה מאקרוציטית -MCV> 95fl • אנמיה מגלובלסטית -איחור הבשלת הגרעין לעומת הציטופלסמה, הפרעה ביצור DNA

הגורם לאנמיה מגלובלסטית • חסר ויטמין B12 • חסר חומצה פולית • הפרעה במטבוליזם של הויטמינים -Antifolat Drugs, Nitrous Oxid, Transcobalamine II • הפרעות ביצור DNA -חסר קונגנטלי אנזימתי • חסר אנזימטי נרכש -אלכוהול, טיפול כימי

Vitamin B12- Cobalamin • אינו מיוצר על ידי בני אדם • נוצר על ידי חיידק במעי גס – ללא יכולת ספיגה מאזור זה • עמיד לבישול • נהרס על ידי חומצה אסקורבית • מקור עקרי – חלבון מן החי - בשר10 מק”ג ל100מ”ג בשר • דגים, חלב, ביצים 1-10מק”ג ל100מ”ג

Vitamin B12- Cobalamin • תכולת דיאטה מערבית 5-7 מק”ג ליום • מחסנים בגוף-2-5מ”ג, 1 מ”ג בכבד • איבוד 0.1% ליום • מחסנים מתרוקנים- 3-4 שנים לאחר הפסקת צריכה • חסר בגיל מבוגר - Entrohepatic Circulation

ויטמיןB12 -ספיגה • בחסר של IF- רק 2% מ Cbl נספג • בנוכחות IFספיגה עולה ל 70% • IF מופרש בקיבה כתגובה לאוכל, גירוי וגאלי והורמונלי • H2 Blockers חוסמים הפרשת IF • Omeprazole לא חוסם הפרשת IF, אכלורידיה ממושכת מוריד ספיגה

תוך תאיCobalamin לאחר שמועבר לציטופלזמה, Cbl קשור לשני אנזימים: • Methylmalonil -CoA Mutase • Methionine Synthase

methyltetrahydrofolate tetrahydrofolate Cblalamin methylCbl methionine homocysteine 14

תוך תאיCbl • במיטוכנודריהCbl הופך לצורת הקואנזים Ado-Cbl. החשוב בהעברת מולקולה מיימן. ריאקציה - AdoCbl methylmalonyl-CoA succinyl-CoA. • Methylmalonil -CoA mutase 12

Folates • מיוצר על ידי מיקרואורגניזם וצמחים • עלים ירוקים-תרד, חסה ברוקלי • פירות- בננות לימון • פטריות • חלבונים מהחי- כבד, כליה

Folates • דרישה יומית מינימלית לפולט 50 מק”ג • המנה המומלצת- 100מק”ג למבוגר 50 מק”ג לילד 500מק”ג לנשים בהריון 300מק”ג לאישה מינקת נהרס בבישול קצר

ספיגה -Folates • ספיגה מועטה במעי דק • פולט שנספג ממזון – מחוזר ונכנס לאנטרוציט - מחוזר לטטראהידרופולט – עובר מטילציה למטילטטראהידרופולאט ומשוחרר לפלזמה • חסר פולט בתזונה- ירידה ברמות חמ' פולית תוך 3 שבועות

DNA dATP dGTP dCTP dTTP dTDP DHF Polyglutamate dTMP 5, 10, methylene THF Polyglutamate THF Polyglutamate dUMP THF Methionine Homocystein Methyl THF ממברנת התא פלסמה Methyl THF

מורפולוגיה של מגלובלסטוזיס פגיעה בשלושת השורות: שורה אדומה: • היפרפלזיה אריתרואידית משנה את היחס M:Eמ3:1 ל 1:1 • תאים גדולים, כרומטין לא דחוס, מנוקד, רטיקולרי • לעיתים גרעין עם אונות , או קריורקסיס • רוב התאים מתים במוח עצם

מורפולוגיה של מגלובלסטוזיס הפרעה ביצור כדוריות לבנות: • מטאמילוציטים ענקיים, Giant Band , לעיתים ואקואולות בציטופסמה • היפרסגמנטציה של PMN (5% מעל ל- 5 אונות). תא אחד מעל 6 אונות -פתוגנמוני מגאקריוציטים: • תתכן עליה במספר , Giant Platelets • במקרים קשים טרומבוציטופניה

מורפולוגיה של מגלובלסטוזיס משטח דם פריפרי • ביטוי ראשון MCVגבוה • תא מכיל שאריות DNA-Howell-Jolly bodies • Cabot Ringשאריות של Mitotic Spindle Apparatus • היפרסגמנטציה • המטופואזיס אקסטראמדולרי

מעבדה • Ineffective Hematopoiesis ירידה בערכי רטיקולציטים • עליה בבלירובין, עליה ב LDH • עליה במחסני הברזל. (חסר ברזל-MCV תקין, מתן ברזל יחשוףמגלובלסטוזיס) • בתלסמיה אין ביטוי לשינוים מגלובלסטים בכדו”א, אך יש שינוים בשורה לבנה

אפיתל המעי • שינויים מגלובלסטים בתאים בעלי רמת פרוליפרציה גבוהה • אטרופיה של האפיתל והפרעה פונקציונלית • הפרעה בהפרשת Intrinsic Factor • תת ספיגה של קובאלמין וחמ' פולית

מערכת העצבים פגיעה נוירולוגית - נוירופתיה פרירפית חסר B12 -גורם לנפיחות של מעטפת המיאלין ושבירתה- דמיאליניזציה, וAxonal -Degeneration • חתך של Spinal Cord - נראה ספוגי • הפגיעה הראשונית Dorsal Columnsבסגמנטים טורוקלים. משם הנזק מתמשך ל- Corticospinal Tract • Dorsal Root Ganglia, Celiac Ganglia

השפעות נוספות • עקרות עקב השפעה על הגונדות - הפיך • היפרפגמנטציה – הפיכה • הפרעה בפעילות בקטריוצידית עליה בסיכון ל T.B • בעכברים- חסר פולט- הפרעה בפעילות אקסוקרינית של הלבלב-הפרעה בספיגת Cbl

מדידת רמות בדם ויטמין B12 • ייתכן חסר בויטמין בנוכחות המוגלובין תקין. • עליה ברמת הומוציסטאין. • עליה ברמתׁ( Methylmalonic Acid (MMAׂ פולט עליה ברמת הומוציסטאין

מדידת רמות בדם ניתן למדוד ישירות רמות Cbl – ויטמין B12 רמות נמוכות שגויות כשאין חסר: • חסר פולט • מילומה נפוצה • חסר TCI

מדידת רמות בדם • רמות גבוהות שגויות כשיש חסר אמיתי • עליה ברמות , TCIIמחלות מיאלופרוליפרטיביות, הפטומה • מקרופאגים שמיצרים TCIIמחלות אוטואימוניות, לימפומה • מחלות כבד - שחרור TCI

סיבות לחסר B12 Low intake • צימחונות מעל 10 שנים • תינוקות יונקים לאמהות צמחוניות

הפרעה בספיגה אכלורידיה - Trophic Gastritis, Partial Gastrectomy גיל - עד 15% מאכלוסיה מבוגרת נמצא חסר B12 חסר IF • חסר קונגניטלי • כריתה חלקית או מלאה של הקיבה • ירידה בהפרשה IF, היפוכלורידיה, • Bacterial Overgrowth

Perniciuos Anemia • הסיבה הנפוצה לתת ספיגה של Cbl • אטרופיה של תאים פאריטלים Gastric Oxyntic Mucosa • הפרעה בהפרשת חומצה ו- IF • גיל ממוצע 60 בעיקר בנשים • סיפור משפחתי ב- 30% מהמקרים. קשור למחלות אוטואימוניות אחרות: Graves Disease, Hashimoto, Addison Disease

הפרעה בספיגה Bacterial Overgrowth • ניצול Cblחופשי על ידי חיידקים וירידה בקשירה ל-IF • טיפול אנטיביוטי (מתקן וגורם) Diphyllobothrium Latum • מבשר דגים נא או מבושל למחצה • תוך 6 שבועות גדלה עד 10 מטר • בעיקר נמצא בג'ג'ונום • טיפול Praziquantel ומתן B12 בזריקה

הפרעה בספיגה • הפרעה במעי דק- צילאק, לימפומה, עמילואידוזיס, IBD • תרופות מעכבות ספיגה • H2 Antagonist • Biguanids Metformin • Slow K • Colchicin • Neomycin

The Schilling Test • הסיבה השכיחה לחסר Cbl :פגיעה בספיגה • מתן זריקה של- Cblקודם לבדיקה שלב I • Cblמסומן ניתן פומי • מעל 8% מ-Cblשניתן אמור להיות מופרש בשתן תוך 24 שעות • כמות נמוכה- ירידה בספיגה

The Schilling Test שלב II • מתן עם IF . יתקן מצב של חסר שלב III • מתן אנטיביוטיקה 7-10 יום קודם לבדיקה. לא יתקן פגיעה ברצפטור באיליום, או חסר TCII מתן Pancreaseיתקן הפרעה אקסוקרינית של הפנקריאס. מתן Cblבאוכל ילמד על הפרעה בפרוק Cblמהאוכל, בעיקר באוכלוסיה מבוגרת

מבחן שילינג האם לבצע? • מבחן שילינג לא משנה טיפול בעיקרו • מכוון לבדיקה אבחנתית נוספת כמו ביופסיה, בדיקת צואה. • מלמד על אפשרות של בעיה הפיכה • הטיה של המבחן בשל היענות לקויה, טיפול תרופתי , איסק כליית, חסר פולט ועוד

חסר פולט • ארצות נחשלות, ארצות בהם יש רעב • ילדים בתת תזונה • הרס בבישול(חלב) • צעירים בדיאטה • אלכוהוליזם

חסר פולט עליה בצריכה • הריון הסיבה השכיחה ביותר בעולם המערבי • מתן פולט (800מק”ג) לנשים בריאות קודם ההריון מקטין שכיחות מומים בתעלת השדרהSpinal bifida • מתן כמויות גדולות 4 מ”ג , מוריד שכיחות באמהות בסיכון

חסר פולט עליה בצריכה • עליה באריתרופואזיס משני להרס כדוריות אדומות • המוליזה כרונית- חסר פולט יכול לגרום ל Acute Aplastic Crisisלכן מתן מניעתי • פסוריאזיס

חסר פולט הפרעה בספיגה • Tropical Spru • באזורים טרופים, אטיולוגיה לא ברורה כנראה זיהומי • מגיב לאנטיביוטיקה • תגובה דרמתית למתן פולט

חסר פולט • Non Tropical Spru-צליאק • בד”כ ללא פגיעה באיליום, פחות שכיח חסר Cbl • Antigliadin, Anti Endomysial Antibodies Crohns’ Disease מצבים נדירים: הפרעות קונגניטליות בUptakeוניצול תוך תאי

תרופות • אתנול - טוקסיות למיח עצם • שתייה כמות גדולה של אלכוהול מעלה הפרשת פולט וירידה ברמות בסרום • גלולות - הגברת קטבוליזם של פולט • אנטיקונבולסנטים- ירידה בספיגה, אינדוקציה של אנזימים מיקרוזומלים בכבד • MTX- מעכב טטרהידרופולטרדוקטז • רספרים - מעכב טטרהידרופולטרדוקטז

סמנים קלינים אנמנזה • תלונות -אי שקט, דיכאון, שכיחה, הפרעות בשינה • בחסר B12יתכן חיקוי לסכיזופרניה, דמנציה, ירידה בכישורים קוגניטיבים • לקיחת תרופות • מחלות רקע-המוליזה כרונית • ניתוח קיבה • סמני תת ספיגה-שלשול

סמנים קלינים • תלונות עם גלוסיטיס הרגשת שריפה • כאבי בטן ללא שלשול, עצירות הפרעה במתן שתן- יתכן הפרעה עצבית • הפרעה בהליכה בחושך כתוצאה מהפרעה בתחושות פרופריוספטיביות. הליכה על צמר גפן • נויופתיה פריפרית דקירות ברגלים הרגשת שריפה • היפרפגמנטציה של העור

בדיקה פיזיקאלית • חסר B12בד”כ מראה תקין • חסר פולט-תת תזונה • סמני תת ספיגה • חיוורון משולב עם צהבת • היפרפגמנטציה קפלי עור ומיטת הציפורן ( לא מוקוזה) • שינוים המתאימים למחלות אוטואימוניות נלוות (תירואיד) • פנים חסרות הבעה-חסר פולט

בדיקה פיזיקאלית • גלוסיטיס, לשון חלקה אדומה בשרנית • יתכן אולצרציות בציידי הלשון • במקרים קשים - הגדלת טחול וכבד כביטוי לתהליך אקסטרמדולרי • נוירולוגיה - בשלב מוקדם איבוד תחושה עמוקה-תחושת מיקום, ויברציות • יש גם פגיעה upper motor חולשה וספסטיות • פגיעה בספנקטרים, עצבים קרניאלים בחסר ממושך

טיפול • מתן פולט 1-5 מ”ג ליום • מתן B12 בזריקה של 1000מק”ג ליום • ניתן לתת פומי לאחר מילוי המחסנים בזריקה. תגובה לטיפול - • העלמות סמנים מגלובלסטים כבר ב-12 שעות ראשונות • תוך 48 שעות-המטופואזיס תקינה • ירידה בערכי ברזל בפלסמה וירידה בפוטסיום • ירידה בערכי הומוציסטאין, MMAתוך שבוע • עליה ברמות רטיקולוציטים יום 2-3. שיא יום 5-8. • עליה המוגלובין בשבוע הראשון נורמליזציה -חודשיים

טיפול היפרסגמנטציה 10-14 יום פגיעה נוירולוגית הפגיעה נעצרת, עד שלושה חודשים ללא טיפול - הפיך לאחר 12 חודשים – אינו הפיך • מתן טיפול פעמיים בחודש למשך ששה חודשים ( במקום אחת לחודש)

טיפול חומצה פולית תכנון הריון הריון, הנקה סיכון ל - Neural Tube Defect אנמיה המוליטיתטיפול ב MTXב RA מתן טיפול מניעתי ויטמין B12 ילוד לאימא עם PA צמחונים כריתת קיבה ופסוריאזיס

טיפול כישלון טיפולי • תיקון רק חסר ויטמין אחד • חסר ברזל • המוגלובינופתיה(תלסמיה SC) • אנמיה ממחלה כרונית

Megaloblastic Anemia