15 à 20 % des cancers Humains sont d’origine Virale

1. 15 à 20 % des cancers Humains sont d’origine Virale

2. Qu’est ce qu’un virus Le mot virus est issu du latinvirus, i qui signifie « poison ».

3. Photo Lausanne

4. Hippocrate 460-370 av JC Verrue Condylome acuminé Myrmécia

5. Moyen-âge Quelques descripions Puis Importation de la syphilis Verrues génitale Gonorrhée Syphilis Attribuées Au même Agent ?

6. Le siècles des lumières Daniel Turner (1712) Poison Vénérien (Lié à la syphilis) Benjamin Bell 1780 1Verrue est une entité clinique 2 Condilome acuminé  Carcinome

7. Domenico Rigoni-Stern 1810 Médecin chef de l’hôpital de Vérone constatedans une étude épidémiologique analysant les certificats de décès des chez les femmes mortes de Cancer du col que : : 1 les décès par cancer du col était rare chez les vierges et chez les nones 2 les décès par cancer du col était plus fréquent chez les femmes mariées et les veuves Lien entre cancer et maladie sexuellement transmissible

8. Démonstration de la transmission Gaston Variot Pédiatre Français Transmission interhumaine C Licht 1894 Autoinnoculation

9. 1907 Cuffio Ultra filtrat

10. Souris transgénique Tax

11. Le pouvoir transformant Infection des cellules non permissives à la réplication virale par un virus oncogène

12. Le pouvoir transformant Apparition de clones de cellules transformées

13. Pouvoir transformant

14. Poulet atteint de Sarcome Broyage Ultrafiltration Injection à un poulet sain Apparition d'une tumeur Peyton Rous 1911

15. Virus de la leucose aviaire Virus du sarcome de Rous Onc + Onc + Tranf - Tranf +

16. Rétrovirus Protéines responsable du pouvoir transformant. LTR LTR Gag Pol Env Virus des leucoses aviaires LTR Gag Pol Env Onc LTR Virus du sarcome de Rous

17. Rétrovirus Mécanisme de d’induction du cancer Virus des leucoses aviaires Virus du sarcome de Rous Gag Pol Env Onc Gag Pol Env Activation d'un gène cellulaire par un promoteur viral Intégration d'un oncogène activé Mutagénèse insertionnelle

19. Démontrer qu’un virus associé à un cancer Humain Suspicion Clinico-épidémiologique Suspecter un virus Démontrer un pouvoir oncogène Démontrer un pouvoir transformant Thérapeutique ou vaccination préviens le cancer

20. Virus et Cancer Les virus des hépatites HBV/HCV Hépatocarcinome Les papillomavirus HPV Cancer Utérus Cancer ORL Le virus HTLV Leucémie aiguë à cellules T de l’adulte (ATL) Le virus Epstein Barr EBV Lymphome/Carcinome nasopharyngé L’HHV8 Maladie Kaposi

22. HTLV1

23. LTR LTR pol env gag pro tax rex HTLV1 Mécanisme de d’induction du cancer chez l’homme • - Absence d’oncogène. • - Pas de mise en évidence de mutagénèse insertionnelle. • - Hypothèse du mécanisme de cancérisation : • - Protéine transactivant les transcriptions cellulaires interagissant avec des proteines cellulaires

24. Stabilisation des transcrits ? Proto-oncogène cellulaire (fos, PDGF) IL-2, IL-2 recepteur... Rex HTLV1 Tax Activation transcriptionnelle Virus et cancer Oncogénèse et HTLV

25. Les virus oncogènes à ADN Ils expriment des proteines d’origine strictement virales qui agissent directement comme des oncogènes. - Ag Grand T du SV40 - Ag T du polyoma virus - Proteine E6 et E7 du papilloma virus - E1A et E1B de l’adénovirus - LMP1 du virus Epstein Barr Le mécanisme d’action des oncogènes dans ces cas est l’inactivation de produits de gènes suppresseurs de tumeurs - Ag Grand T du SV40 - Proteine E7 du papilloma virus - E1A de l’adénovirus - Proteine E6 du papilloma virus - E1B de l’adénovirus Proteine p53 Proteine Rb

26. Mais les mécanisme ne sont pas aussi simple qu’on pourrait l’imaginer pourquoi le BK virus et l’adénovirus inactive Rb et P53 ne sont jamais associé à des tumeurs chez l’homme alors que les papillomavirus le sont. Il doit exister des sytèmes différent de régulations de ces mécanismes chez l’homme et dans le cas présent chez les cellules de rongeurs.

28. Virus et Cancer Les papillomavirus HPV Cancer Utérus Cancer ORL

29. PAPILLOMAVIRUS • DNA en minichromosome • Virus nus, résistants • Cancérigènes chez l’animal • Et, pour certains génotypes chez l’homme

30. Le génome E6 URR E7 7904/1 7000 1000 L1 E1 6000 2000 5000 région précoce E région tardive 3000 E4 4000 L2 E2 Protéines de régulation Protéines structurales E5

32. PAPILLOMAVIRUS HUMAIN (HPV) • Réplication dans les épithéliums malpighiens • en // avec la différenciation des kératinocytes • Verrues/peau • Condylomes/muqueuses • > 120 génotypes • dont HPV 16, 18 et 31 = associés au cancer du col utérin • ← protéines précoces anti-apoptiques + cofacteur(s)

33. HPV- Verrue plantaire

34. HPV – Condylome acuminé

36. HPV – Principaux génotypes infectieux humains 60-70% des infections génitales liés au génotypes 16 (puis 18, 45, 31, 35….) 80-90% des condylomes liés aux génotypes 6-11.

37. Cycle viral (1) • Tropisme pour les épithéliums malpighiens spécificité transcriptionnelle • Cycle viral étroitement lié à la différenciation cellulaire +++ Différenciation cellulaire Membrane basale

38. HPV La multiplication des HPV est liée à la différenciation de la cellule hôte, c’est-à-dire à la kératinisation

39. Infection PRODUCTIVE Infection LATENTE L E 2. ETABLISSEMENT & MAINTIEN E Cycle viral (3) 5. Libération des virions 4. Synthèse des protéines tardiveset assemblage 3. Amplification du génome viral 1. INFECTION DE LA COUCHE BASALE

40. Le Virus HPV E6 E7 Multiplication du Virus

41. STOP Policier 53 (P53) Contrôle Technique Cellule prête à se multiplier Cellule prête à se multiplier

42. La cellule Normale

43. HPV E6 E7 Multiplication du Virus p53

47. Oncogenèse du cancer du col utérin Instabilité génomique CIN 1 Cancerinvasif CIN 2 CIN3 InfectionHPV oncogène  2-3 ans Cin:cervical Intraepithelial Neoplasia Cofacteurs Clairance de l’infection Infection persistante Régression Echappement immunitaire Col normal Augmentation de l’expression des oncoprotéines E6/E7 Immortalisation Invasion Intégration du génome viral  10-15 ans D’aprèsSteenbergen et al, 2005

48. PAPILLOMAVIRUS - HPV et Cancer ORL

49. Etiologie 5ème Cancer chez l’homme en France Intoxication alcoolo-tabagique 2ème Cancer au monde Augmentation de la prévalence des Cancers alors que l’Intoxication alcoolo-tabagique est en régression Cancer epidermoïdes dAns 95 % des cas de pronostic sévère Papilloma virus et Cancer ORL Carcinomes des voies aéro digestives Cancer chez des sujets n’ayant pas d’antécédents Alcolo-Tabagique mais ayant un nombre important de partenaires sexuels Recherche d’un virus oncogène associé à une MST :HPV

50. Papilloma virus et Cancer ORL Paricularité • - Atteignent des patients plus jeunes • Seraient moins différentiées • Localisation préférentielles oropharyngées • Plus radio-sensibles et plus chimio-sensibles • Meilleur pronostic • Survie sans récidive et survie globale méliorée (-60% de la mortalité à 5 ans) Détection des HPV et une meilleure connaissance de leur rôle serait donc Susceptible d’avoir des implications dans le futur pour le diagnostic, le pronostic et le traitement des tumeurs