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CHMI 2227F Biochimie I

CHMI 2227F Biochimie I. Enzymes: Régulation. Dans tout organisme vivant, l’activité des enzymes est soumies à une régulation trèes serrée afin que le produit de la réaction satisfasse aux besoins de la cellule:

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Presentation Transcript


  1. CHMI 2227FBiochimie I Enzymes: Régulation CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  2. Dans tout organisme vivant, l’activité des enzymes est soumies à une régulation trèes serrée afin que le produit de la réaction satisfasse aux besoins de la cellule: Les enzymes peuvent être activés: la réaction est stimulée pour générer davantage de produit; Les enzymes peuvent être inactivés (i.e. inhibés): la réaction est ralentie pour diminuer la quantité de produit formé; Plusieurs stratégies sont utilisées pour moduler (i.e. activer ou inhiber) les enzymes: 3- Modification covalente: Phosphorylation sur Ser/Thr/Tyr 4- Dégradation de l’enzyme 5- Protéolyse limitée Régulation de l’activité enzymatique • 1-Allostérie • Inhibition par le produit • Activation par le substrat/cofacteur • 2- Liaison d’une sous-unité régulatrice CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  3. Régulation de l’activité enzymatique1. Allostérie • Fréquemment utilisée pour contrôler l’activité des enzymes métaboliques: • Inhibition par le produit final de la voie métabolique; • Activation par un produit généré tôt dans la voie métabolique; • Basé sur le principe de coopérativité: • La liaison d’une petite molécule à l’enzyme modifie la structure 3-D de ce dernier et interfère avec son habileté à catalyser la réaction; CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  4. ATCase Carbomoyl phosphate Asp Régulation de l’activité enzymatique1. Allostérie • Exemple: Aspartate transcarbomoylase (ATCase): • Impliqué dans la première d’une série de réactions menant à la synthèse du CTP; • CTP (le produit final de la voie métabolique) inhibe l’ATCase par allostérie; • ATP active ATCase, aussi par allostérie (compétitionne avec le CTP pour des sites de liaison régulateurs sur l’ATCase); CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  5. Régulation de l’activité enzymatique1. Allostérie - ATCase CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  6. CTP ATCase Régulation de l’activité enzymatique1. Allostérie - ATCase CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  7. ATP Adénylate Cyclase AMPc AMPc Phosphodiestérase Caféine AMP Régulation de l’activité enzymatique2. Sous-unités régulatrices • L’AMPc est produit à partir de l’ATP via l’action de l’adénylate cyclase; • La liaison de l’AMPc à la sous-unité régulatrice de la PKA libère la sous-unité catalytique, qui devient alors pleinement active; CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  8. Régulation de l’activité enzymatique3. Régulation par modification covalente • Certaines chaînes latérales de plusieurs enzymes sont la cible de modifications covalentes, elles-mêmes catalysées par d’autres enzymes; CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  9. Régulation de l’activité enzymatique3. Régulation par phosphorylation • L’ajout d’un groupe phosphate (phosphorylation) par des protéines kinases et leur élimination (par des protéines phosphatases) est une stratégie très fréquemment utilisée pour moduler l’activité des enzymes; CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  10. Récepteur de l’adrénaline Adénylate cyclase Adrénaline Extérieur de la cellule Intérieur de la cellule Protéine G ATP AMPc Glycogène (entrepôt de glucose) Protéine Kinase A (inactive) Phosphorylase kinase Glycogène Phosphorylase-PO4 a a a g g b b ↑Glucose intracellulaire PKA-cAMP (active) ↑Energie Phosphorylase Kinase-PO4 Glycogène Phosphorylase Cours vite vite! Régulation de l’activité enzymatique3. Régulation par phosphorylation  Adrénaline CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  11. Régulation de l’activité enzymatique4. Régulation de la stabilité de l’enzyme • Les protéines cellulaires sont constamment synthétisées et détruites; • La régulation serrée de la synthèse et de la dégradation protéique participe à la modulation de l’activité enzymatique; CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  12. Ub E1 Ub Enzyme E1 E2 Ub E2 E3 E3 Ub Enzyme Ub Ub Ub Ub Régulation de l’activité enzymatique4. Régulation de la stabilité de l’enzyme • Ubiquitine: • Protéine de 76 acides aminés • Marque les protéines ciblées pour leur dégradation; • L’ubiquitine est attachée à la protéine cible par l’action consécutive de trois enzymes (E1, E2 and E3); CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  13. Enzyme Ub Ub Ub Ub Ub Ub Ub Ub Protéasome Enzyme dégradée Régulation de l’activité enzymatique4. Régulation de la stabilité de l’enzyme • Les protéines polyubiquitinylées sont ciblées par une très grosse protéine appelée protéasome: • Contient plusieurs sous-unités avec activités protéases (i.e. qui hydrolysent les liens peptidiques); • La dégradation de l’enzyme résultera ainsi en une diminution de la formation du produit de la réaction catalysée par l’enzyme; • Ce phénomène est extrèmement important: le cycle cellulaire (croissance cellulaire  synthèse d’ADN  mitose) est régulé de façon très serrée par la dégradation bien contrôlée d’une série de protéines appelées cyclines. CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  14. Régulation de l’activité enzymatique5. Protéolyse limitée • Plusieurs enzymes (particulièrement les enzymes digestives) sont initialement synthétisées en tant que précurseurs inactifs (zymogènes / proenzymes); • L’activation de ces enzymes est possible via l’hydrolyse d’un nombre limité de liens peptidiques (généralement 2-3); • L’enzyme mature est donc formé de 2 à 3 chaînes, maintenues ensemble par des ponts disulfures; CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  15. Régulation de l’activité enzymatique5. Protéolyse limitée CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  16. Petit intestin Sécrétées par le pancréas Régulation de l’activité enzymatique5. Protéolyse limitée CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

  17. Régulation de l’activité enzymatique5. Protéolyse limitée • L’inhibiteur de la trypsine pancréatique inhibe la trypsine, et prévient l’activation de la cascade de protéolyse qui pourrait être enclenchée dans le pancréas par des traces de trypsine activée; • Une déficience héréditaire d’un autre inhibiteur de protéase (a1-antitrypsine, inhibe l’élastase), endommage gravement les poumons et mène à l’emphysème. • La fumée de cigarette oxyde un acide aminé important de l’a1-antitrypsine, menant à son inactivation et à l’emphysème. CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D.

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