第一讲
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第一讲. 药物合成技术 --酰化技术 (4-1). 制药工程教研室 蒋翠岚. 概述 N- 酰化 羧酸酰化剂 羧酸酯酰化剂. 工作任务. 围绕典型产品的生成过程 , 完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂生产酰胺类产品 . 学习目标. l 掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在 N- 酰化中的应用; l 掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法。 l 掌握生产中操作及注意事项. 第四章 酰化技术. 第一节 概述 一、酰化技术 酰化反应: 有机物分子中与氧、氮、碳、硫 等原子相连        的氢被酰基取代的反应。

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Presentation Transcript


4 1

  • 第一讲


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药物合成技术--酰化技术(4-1)

制药工程教研室 蒋翠岚


4 1

  • 概述

  • N-酰化

  • 羧酸酰化剂

  • 羧酸酯酰化剂


4 1

工作任务

  • 围绕典型产品的生成过程,

  • 完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂生产酰胺类产品.


4 1

学习目标

l掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在N-酰化中的应用;

l掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法。

l掌握生产中操作及注意事项


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第四章 酰化技术

第一节 概述

一、酰化技术

  • 酰化反应:有机物分子中与氧、氮、碳、硫 等原子相连

           的氢被酰基取代的反应。

  • 酰基:从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基

         后所剩余的基团。

  • 反应通式

        式中RCOZ为酰化剂,Z代表X,OCOR,OH,ORˊ,NHR″等;SH为被酰化物,S代表RˊO 、R″NH、Ar等。


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概述

二、常用酰化剂及其活性

  • 常用酰化剂:羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等

  • 酰化剂的活性规律:

        当酰化剂(RCOZ)中R基相同时,其酰化能力随Z— 的离去能力增大而增加(即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大)

  • 常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序一般为:

酰氯 >酸酐 >羧酸酯 >羧酸 >酰胺


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概述

三、酰化技术在化学制药中的应用

  • 永久性酰化 制备含有某些官能团的药物

  • 保护性酰化(在“基团保护”中讲)

      通过酰化反应可以形成酯、酰胺等,这些基团常常是一些药物的必要的官能团。

    如解热镇痛药贝诺酯、镇痛药盐酸哌替啶、麻醉药盐酸普鲁卡因、β-内酰胺类抗生素等。

    如在氯霉素生产过程中用乙酰化保护胺基等。


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第二节N-酰化

  • 制备酰胺类化合物

  • 被酰化物为胺类

  • 反应过程

  • 被酰化胺类的活性与其亲核性及空间位阻均有关

  • 活性规律

  • 伯胺>仲胺

  • 位阻小的胺>位阻大的胺

  • 脂肪胺>芳香胺


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  • N-酰化常用酰化剂

  • 羧酸酰化剂

  •   羧酸酯酰化剂

  •   酸酐酰化剂

  •   酰氯酰化剂


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一、羧酸酰化剂

1.反应过程

2.适用对象活性较强的胺类

3.反应条件

  • 酸过量

  • 脱水

  • 催化剂


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脱水方法

  • 高温熔融脱水酰化法适用于稳定铵盐的脱水

      例如苯甲酸和苯胺加热到225℃进行脱水,可制得N-苯甲酰苯胺。

  • 反应精馏脱水法主要用于乙酸与芳胺的N-酰化

      例如,将乙酸和苯胺加热至沸腾,用蒸馏法先蒸出含水乙酸,然后减压蒸出多余的乙酸,即可得N-乙酰苯胺。

  • 溶剂共沸脱水法 主要用于甲酸(沸点100.8℃)与

             芳胺的N-酰化反应

    以上方法大多在较高温度下进行,不适合热敏性酸或胺


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催化剂

  • 强酸作催化剂适用于活性较强的胺类的酰化

  • 缩合剂作催化剂 适用于活性弱的胺类、热敏性的酸

  • 或胺类

  • 常用的此类缩合剂有

  • DCC(Dicyclohexylcarbodiimide,二环己基碳二亚胺)

  • DIC(Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺)等。


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二、羧酸酯酰化剂

反应过程


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二、羧酸酯酰化剂

1.反应物活性

  • 对于羧酸酯(RCOORˊ)

  • 电性 有吸电子取代基则活性高,易酰化。

  • 位阻 若酰基中R空间位阻大,则活性小

  • 离去基团的稳定性 离去基团越稳定,则活性越高

  • 对于胺类

  • 胺的碱性碱性越强,活性越高

  • 空间位阻 空间位阻越小,活性越高

    但羧酸二酯与二胺类化合物,如果反应后能得到稳定的六元环,则反应易发生。


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生成稳定的六元环实例

  • 哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2,3-哌嗪二酮(6)

  • 催眠药苯巴比妥(Phenobarbital,7)等的合成


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羧酸酯酰化剂

2.催化剂

  • 强碱作催化剂由于酯的活性较弱,因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子,以增加胺的亲核性。

      常用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱,如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、NaH、Na等

  • 反应物胺作催化剂过量的反应物胺也可起催化作用。

  • 催化剂的选择与反应物的活性有关 反应物活性越高,则可选用较弱的碱催化;反之,则需用较强的碱催化。

    在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率


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羧酸酯酰化剂

3.活性酯

制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性,以促使其离去


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羧酸酯酰化剂

4.生产实例

头孢噻肟酸的合成过程


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头孢噻肟酸的制备操作过程

  • 将7—ACA 、水、丙酮加入反应体系中

  • 降温

  • 加入三乙胺、活性酯,反应

  • 检测终点

  • 至终点,加酸,有头孢噻肟酸沉淀生成

  • 过滤,得头孢噻肟酸粗品


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头孢噻肟酸制备流程框图

三乙胺

活性酯

7-ACA

降温

酯化

终点检测

丙酮

过滤

结晶

产品(头孢噻肟酸)

乙酸

注: TLC检测终点


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头孢噻肟酸制备操作注意事项

  • 水和丙酮的配比

  • 三乙胺用量及滴加速度

  • 活性酯质量

  • 终点检测

  • 有机酸的种类及用量

  • 温度控制


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本次课小结

  • 酰化技术概述

  • 概念(酰化反应、酰基)

  • 酰化技术在药物合成中的应用

  • N-酰化(实例、反应条件、影响因素)

  • 羧酸酰化剂

  • 羧酸酯酰化剂


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  • 第二讲


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N-酰化

  • 酸酐酰化剂

  • 酰氯酰化剂


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工作任务

围绕典型药品生产过程,

以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品.


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学习目标

  • l掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在N-酰化中的应用;

  • l掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法。

  • l掌握主要产品生产中操作及注意事项


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三、酸酐酰化剂

1.反应过程

2.反应条件与催化剂

酸酐用量 一般略高于理论量的5~10%(不可逆),最常用的

酸酐是乙酸酐,通常在20~90℃可顺利进行反应(活性高)

溶剂

  • 不另加溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点不太高时

  • 非水惰性有机溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点较高时

  • 水 若被酰化的胺和酰化产物易溶于水(乙酰化的速度比乙

  • 酸酐的水解速度快的多)


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酸酐酰化剂

3.应用

脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类(酸酐酰化能力强)

环状的酸酐为酰化剂时,在低温下常生成单酰化物,高温则可得双酰化物,从而制得二酰亚胺类化合物。


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酸酐酰化剂

4. 混合酸酐

特点

反应活性更强

应用范围更广

位阻大或离去基团离去能力强

制备 混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得

酰化机理


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酸酐酰化剂

5.生产实例

(1)头孢拉定的生产

  头孢拉定是以双氢苯甘氨酸(DHPC)为原料,成盐后经两次缩合制成混酐,再与7-ADCA进行酰化反应,而后经水解、中和、结晶和精制等过程制得的。


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乙酰乙酸甲酯

特戊酰氯

二氯甲烷

DHPC

甲醇钠

成盐

缩合1

缩合2

甲醇

产品(头孢拉定)

酰化

水解

7-ADACA

注:缩合2所得产物为混酐

头孢拉定制备流程框图


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(2)对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮(氯霉素中间体)的制备

反应过程


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生产操作过程

  • 向乙酰化反应罐中加入母液

  • 冷至0~3℃,加入上步水解物,开动搅拌

  • 将结晶打成浆状,加入乙酸酐

  • 搅拌均匀后,先慢后快地加入乙酸钠溶液

  • 于18~20℃反应1h

  • 测定反应终点

  • 终点到达后,冷却析晶

  • 过滤

  • 洗涤

  • 先用常水洗涤,再以1%~1.5%的碳酸氢钠溶液洗结晶液至PH7,甩干称重交缩合岗位

  • 滤液回收乙酸钠。


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终点测定

取少量反应液,过滤,往滤液中加入碳酸氢钠溶液中和至碱性,在40℃左右加热后放置15min,滤液澄清不显红色示终点到达,若滤液显红色或混浊,应适当补加乙酸酐和乙酸钠溶液,继续反应。


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反应条件及影响因素

  • PH值

  • 加料次序

  • 乙酸钠的速度


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四、酰氯酰化剂

  • 酰氯性质活泼,很容易与胺反应生成酰胺

  • (反应不可逆)

  • 反应过程


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1.反应条件

  • 加入碱性试剂以中和生成的氯化氢

  • (防止氯化氢与胺反应成铵盐)

  • 中和生成的氯化氢可采用三种形式

  • 使用过量的胺反应

  • 加入有机碱(同时起到催化作用)

  • 加入无机碱

  • 反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定


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  • 对于高级的脂肪酰氯

  • 高级脂肪酰氯亲水性差,而且容易分解

  • 应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。

  • 吡啶既可做溶剂,又可中和氯化氢,还能促进反应,但由于其毒性大,在工业上应尽量避免使用。


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  • 对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯

  • 反应速度快

  • 反应可以在水中进行

  • 水作溶剂,减少酰氯水解的措施

  • 在滴加酰氯的同时,不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠,始终控制反应体系的pH值在7~8左右


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  • 对于芳酰氯

  • 芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差

  • 反应温度需要高一些

  • 芳酰氯一般不易水解

  • 可以在强碱性水介质中进行反应


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酰氯酰化剂

2.应用

活性低的氨基的酰化

位阻大的胺以及热敏性物质的酰化


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酰氯酰化剂

3.生产实例(头孢哌酮的制备)

反应过程


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头孢哌酮钠制备操作过程

  • 配制羟基-EPCP 的 DMA液1,冷却

  • 配制7-ATCA的DMA溶液2

  • 向溶液1中加入溶液2

  • 反应得头孢哌酮酸

  • 成盐

  • 结晶得头孢哌酮钠


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头孢哌酮钠制备流程框图

7-ATCA的DMA溶液

羟基-FPCP

降温

酰化

DMA

结晶

成盐

产品(头孢哌酮钠)

 盐酸

 碳酸氢钠


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生产操作控制方案

进料流量控制方案


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生产操作控制方案

反应温度与夹套温度串接控制方案


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生产操作控制方案

反应温度与冷却剂流量串接控制方案


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生产操作控制方案

  • 改变冷却剂控制温度方案


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反应釜


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反应釜


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浓缩和脱色


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三足离心机


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药厂


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本次课小结

  • 酸酐酰化剂(头孢拉定)

  • 酰氯酰化剂(头孢哌酮)

  • 药品生产流程(阿司匹林)

  • 操作控制


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  • 第三讲


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C-酰化

芳烃的C-酰化

活性亚甲基化合物α-位C-酰化


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工作任务

围绕典型药品的生产过程,

完成以不同的方法生产芳酰类产品。


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学习目标

  • 掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素及其在药物合成中的应用;

  • 理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用;

  • 掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用。

  • 掌握上述反应在生产中的应用及注意事项


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一、芳烃的碳酰化

1.Friedel-Crafts酰化反应

(1)基本原理

Friedel-Crafts酰化反应 在三氯化铝或其他Lewis酸(或质子酸)催化下,酰化剂与芳烃发生芳环上的亲电取代,生成芳酮的反应.

需注意:①反应生成的酮和AlCl3以络合物的形式存在, AlCl3必须过量。酸酐酰化剂常用反应物摩尔数2倍以上的AlCl3催化;酰氯酰化剂常用反应物摩尔数1倍以上的AlCl3催化。

②反应结束后,产物需经稀酸处理溶解铝盐,才能得到游离的酮。


Friedel crafts

Friedel-Crafts酰化反应

(2)主要影响因素

  • 催化剂

  • 被酰化物结构

  • 溶剂


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  • 催化剂

  • 常用的催化剂

  • Lewis酸AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等

  • 质子酸 液体HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等

  • 用酰氯、酸酐为酰化剂时多选用Lewis酸催化

  • Lewis酸中以无水AlCl3最为常用,

  • 某些易于分解的芳杂环如呋喃、噻吩、吡咯等等的酰化宜选用活性较小的BF3或SnCl4等弱催化剂。


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  • 被酰化物结构

  • 当芳环上含有给电子基时,反应容易进行

  • 酰基主要进入给电子基的对位

  • 对位被占,才进入邻位

  • 因酰基的立体位阻比较大


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  • 溶剂

  • 用过量的低沸点芳烃作溶剂(回收)

  • 用过量的酰化剂作溶剂

  • 另外加入适当的溶剂(反应组分均不是液体时)

  • 选择溶剂时,要注意溶剂对催化剂活性及酰基引入的位置也有影响


1 friedel crafts

1.Friedel-Crafts酰化反应

(3)酰化剂及其应用

  • 酸酐酰化剂

  • 酰卤酰化剂

  • 羧酸酰化剂


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(3)酰化剂及其应用

①酸酐酰化剂

常用的酸酐多数为二元酸酐,如丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐及它们的衍生物。

如苯与丁二酸酐反应最后可制得奈满酮


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(3)酰化剂及其应用

②酰卤酰化剂 酰卤中最常用的是酰氯

如萘在催化剂AlCl3作用下,用过量的苯甲酰氯(兼作溶剂)进行酰化,反应式如下:


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(3)酰化剂及其应用

③羧酸酰化剂羧酸可以直接作酰化剂

  • 制备稠环化合物当羧酸的烃基中有芳基取代时,可以进行分子内酰化得芳酮衍生物。这是制备稠环化合物的重要方法。

  • 反应难易与形成环的大小有关

  • 反应难易顺序六元环>五元环>七元环


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(4)生产实例

  • 醋酐为酰化剂制备对甲基苯乙酮

  • 反应过程


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操作过程

  • 将干燥的甲苯和粉状无水三氯化铝加入反应器中

  • 搅拌下滴加乙酸酐,温度升至90℃时,反应放出大量氯化氢气体。

  • 反应至不产生氯化氢气体,冷至室温

  • 将反应液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中,搅拌至铝盐全部溶解为止

  • 分出甲苯层,水洗,用10%氢氧化钠溶液洗涤至碱性,再用水洗。

  • 经无水硫酸镁干燥后,减压蒸馏,得对甲基苯乙酮。


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反应条件及影响因素

  • 温度

  • 甲苯的Friedel-Crafts乙酰化可发生在对位,也可发生在邻位。

  • 由于邻位的位阻效应,乙酰化优先发生在对位。

  • 如果温度过高,会增加邻位乙酰化副产物的生成。

  • 催化剂

  • 其作用为增强乙酰基碳原子的正电性,提高其亲电能力。

  • Lewis酸的催化能力强于质子酸。

  • 溶剂

  • Friedel-Crafts酰化反应常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚等。


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甲苯

酰化

终点检测

降温

乙酸酐

有机相

减压蒸馏

干燥

分相

产品

无水氯化镁

水相

流程框图

三氯化铝


2 hoesch

2.Hoesch反应

(1)概念

腈类化合物与氯化氢在Lewis酸ZnCl2催化下,与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应,可生成相应的酮亚胺,再经水解得含羟基或烷氧基的芳香酮——是合成酚或酚醚类芳酮的一个重要方法。

(2)反应过程


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(3)应用

  • 间苯二酚、间苯三酚、酚醚以及某些杂环的酰化

  • 烷基苯、卤苯等活性低的芳环的酰化

  • 催化剂 无水氯化锌,有时也用三氯化铝、三氯化铁等。

  • 溶剂 无水乙醚最好,冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可

  • 反应在低温下进行


3 gattermann gattermann koch

3.Gattermann及Gattermann-Koch反应(了解)

(1)Gattermann反应

改用无水Zn(CN)2和HCl来代替氰化氢和氯化氢,可用于烷基苯、酚、酚醚及某些杂环如吡咯、吲哚等的甲酰化。

(2)Gattermann-Koch反应用AlCl3和氯化亚酮为催化剂,在芳烃中通入一氧化碳和氯化氢,使芳烃上引入甲酰基。


4 vilsmeier

4.Vilsmeier反应

概念

取代甲酰胺在三氯氧磷作用下,在芳环上引入甲酰基的反应

  • 应用:用于活泼的芳环及某些多π电子的芳杂环

  • 催化剂POCl3、COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O、(COCl)2等

  • 改进的Vilsmeier反应可制备某些芳酮和杂环芳酮类。


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二、活性亚甲基化合物α-位C-酰化

1.基本原理

2.反应条件

催化剂 常用强碱(如NaOR、NaH、NaNH2等

酰化试剂化 酰氯、酸酐、羧酸、酰基咪唑等

3.应用制备β-二酮、β-酮酸酯、结构特殊的酮 等类 化合物


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三、应用实例

  • 对氯苯甲酰苯甲酸的制备

  • 反应过程


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  • 操作过程

  • 付—克酰化反应

  • 向反应器中迅速加入氯苯和无水三氯化铝,

  • 开动搅拌,油浴加热

  • 加完后,继续在此温度下反应2.5小时

  • 得透明红棕色粘稠液体,停止反应,自然冷却

  • 提取与精制

  • 酸化

  • 碱化

  • 酸化结晶


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注意事项

①反应中有氯化氢气体逸出,需在球形冷凝器顶端连接气体吸收装置

②邻苯二甲酸酐质量对收率影响较大,应采用熔点为130.5~131.5oC的原料。

③邻苯二甲酸酐加入速度应控制,过快反应剧烈,温度不易控制,大量氯化氢气体逸出,有冲料危险。

④反应应控制在75~80oC之间,过低反应不完全,太高反应物容易分解, 影响产品质量和收率。

⑤酸化时酸度应控制在pH3以下,否则可能有氢氧化铝一起析出。


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  • 第四讲


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第四节 酯化反应

  • 羧酸法

  • 酯交换法

  • 酸酐法


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工作任务

  • 围绕典型药物的生产过程,

  • 完成以不同的方法生产生产酯类产品。


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学习目标

l掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在酯化反应中的应用;

l掌握生产中操作及注意事项

l了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用


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一、羧酸法

1.基本原理

①提高反应物活性,设法提高平衡常数;

②打破平衡。


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2.影响因素

  • 醇和羧酸结构

  • 配料比及操作特点

  • 温度与催化剂


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(1)醇和羧酸结构

  • 电性因素

  • 位阻因素

  • 醇:伯醇〉仲醇〉叔醇〉苄醇、烯丙醇〉酚

  • 羧酸:脂肪族羧酸〉芳酸

  • 脂肪酸:甲酸活性高,侧链越多,反应越困难

  • 芳酸:羧基的邻位连有给电子基活性降低;羧基的对位有吸电子基时反应活性相对增大


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(2)配料比及操作特点

增大反应物(醇或酸)的配比

不断将反应生成的水或酯从反应系统中除去

  • 除去水的方法:

    ①加脱水剂 浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸酮

    ②蒸馏除水 直接加热、导入热的惰性气体、减压蒸馏等。

    ③共沸脱水

    对溶剂的要求:

  • 共沸点应低于100℃;

  • 共沸物中含水量尽可能高

  • 溶剂和水的溶解度应尽可能小

  • 优点:产品纯度好、收率高,不用回收催化剂.


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(3)温度与催化剂

①质子酸

  • 无机酸 浓硫酸、四氟硼酸、氯化氢气体、磷酸

  • 有机酸 苯磺酸、对甲苯磺酸等

    ②强酸型离子交换树脂

  • 反应速度快,反应条件温和,选择性好,收率高;

  • 产物后处理简单,无需中和及水洗;

  • 树脂可循环使用,并可连续化生产;

  • 对设备无腐蚀,废水排放少等。

    ③脱水剂 如DCC


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3.选择性酰化

两种方法:

  • 一是采用基团保护;

  • 二是通过选择适当的酰化剂、催化剂、适宜的反应条件。


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4.生产实例

  • 草酸二乙酯的制备

  • 反应过程


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无水乙醇

草酸二乙酯

无水乙醇

乙醇

回流2

酯化(回流1)

减压蒸馏1

减压蒸馏2

收集馏份

产品(草酸二乙酯)

乙醇

乙醇

操作流程框图


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二、酯交换法

  • 1.基本原理


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2.影响因素

  • 反应物

  • 催化剂 酸或碱


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(1)反应物

  • ①亲核性:烷氧基(RˊˊO—)RˊO—

  • ②沸点: RˊO H 〉RˊˊOH


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(2)催化剂

  • 酸催化剂:硫酸、对甲苯磺酸、等质子酸,或Lewis酸

  • 碱催化剂:醇钠或其他的醇盐,或胺类。

  • 取决于醇的性质

    注意:

    ①无水条件;

    ②其他醇生成的酯类产品不宜在乙醇中进行重结晶,其他酸生成的酯类产品不宜在乙酸中进行重结晶。


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3.应用

  • 反应条件温和,适合于

  • 热敏性或反应活性较小的羧酸

  • 溶解度较小或结构复杂的醇等化合物


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三、酸酐法

  • 反应式


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1.影响因素

(1)催化剂可用酸或碱催化以加速反应

  • 酸:硫酸、氯化锌、三氟化硼、对甲苯磺酸等

  • 碱:吡啶、三乙胺、喹啉、等胺类、无水乙酸钠

  • 选用哪种催化剂,要根据羟基的亲核性、位阻的大小及反应条件。

    (2)溶剂

  • 反应比较平稳,可不用溶剂,或用与酸酐对应的羧酸为溶剂

  • 若反应激烈,不易控制,可加入惰性溶剂

  • 常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等

  • 严格控制反应体系中的水分


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2.应用

  • 反应困难位阻大的醇以及酚羟基的酰化


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四、生产实例

  • 阿司匹林的生产

  • 反应过程


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阿司匹林生产操作过程

  • 在反应器中,依次加入水杨、醋酐

  • 开动搅拌,加浓硫酸

  • 打开冷却水,逐渐加热到70℃

  • 在70-75℃反应半小时

  • 取样测定

  • 反应完成后,将反应液倾入冷水中

  • 继续缓缓搅拌,直至乙酰水杨酸全部析出

  • 抽滤,用水洗涤、压干,即得粗品


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反应条件及影响因素

  • 酰化反应严格无水

  • 温度控制

  • 醋酐用量


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阿司匹林的生产工艺流程


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阿司匹林生产工艺流程框图


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本次课小结

  • 酯化反应

  • 酸酸法(草酸二乙酯)

  • 酯交换法

  • 酸酐法(阿司匹林)


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  • 第五讲


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酰化技术

典型案例分析


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工作任务

  • 围绕典型药物的生产过程,

  • 解决生产过程中出现的问题。


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学习目标

  • 通过对典型药物的生产过程的分析,熟悉药品生产的一般过程。

  • 掌握分析、解决问题的思路与方法。

  • 熟悉酰化技术在药物合成中的地位。


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案例一  阿司匹林的生产

1.反应过程


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2.工艺流程框图


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工艺流程图


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分析

  • 1.阿司匹林的生产应用的是哪种酰化技术?反应时能否用其他的酰化剂?为什么?

  • 2.阿司匹林制备反应会发生哪些副反应?产生哪些副产物?

  • 3.阿司匹林制备反应可采用什么方法检测反应终点?

  • 4 .根据工艺流程简要描述阿司匹林的生产过程。


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分析

  • 5.比较结晶釜和酰化釜的异同。

  • 6.母液循环有何意义?

  • 7.结晶釜上的“接真空”有何作用?

  • 8.冷冻盐水和冷却水有何区别?若所需温度更低,可选哪种冷却介质?

  • 9.通过旋风分离器的产品为何要过筛?

  • 10.结晶釜和酰化釜分别可选择什么样的搅拌器?


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案例二 头孢氨苄的生产

反应过程:


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案例二  头孢氨苄的生产


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操作过程

  • (1)酯化、氧化 将丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反应罐,加入青霉素G钾盐,搅拌,控制内温10℃,滴加三氯氧磷,加毕后反应1h,酯化结束。

  • 反应液转入氧化罐,冷却至内温0℃,滴加过氧乙酸与双氧水混合液,反应温度应不超过20℃,加毕反应2h。加水,继续搅拌30min,静置、过滤、洗涤、干燥,得S-氧化物。收率为80%。

  • 配料比 青霉素G钾盐:三氯乙醇:三氯氧磷:吡啶:过氧乙酸=1.0:1.34:1.9:8.1:2.6(重量比)


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操作过程

  • (2)重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐 将乙酸丁酯吸入反应罐,加入S-氧化物、磷酸、吡啶,搅拌回流3h,以薄层层析观察,无明显S-氧化物点存在即表示反应结束。减压回收部分乙酸丁酯,再经浓缩,得浓缩液。冷却,析出黄色结晶,过滤、洗涤、干燥,熔点125-127℃的经晶即为重排物。

  • 将重排物及二氯乙烷加入反应罐,搅拌使全溶,冷至内温-10℃,加入吡啶及五氯化磷,温度不超过-2℃。加毕后在-5℃反应2h,再降温至-15℃,缓缓加入甲醇进行醚化,加毕,在-10℃反应1.5h。然后加水,于室温水解30min,以1mol/L NaOH中和至PH为6.5-7.0,静置,分取有机层,浓缩至一定量,加入对甲苯磺酸(PTS),即得淡黄色结晶,冷却、过滤、洗涤、干燥,得7-ADCA酯PTS盐。收率为65%-70%(以S-氧化物计)。

  • 配料比 S-氧化物:乙酸丁酯:磷酸:吡啶=1.0:14.0:0.025:0.0184(重量比)

  • 重排物:五氯化磷:甲醇:对甲苯磺酸=1:2.226:57.5:1.345(重量比)


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操作过程

  • (3)酰化 将7-ADCA酯PTS盐加入二氯乙烷中,加入碳酸氢钠饱和液使7-ADCA酯游离。分取有机层入反应罐,冷至内温0℃,加入NaHCO3和苯甘氨酰氯盐酸盐,于0℃反应1h,15-20℃反应2h,反应过程中使PH为5.5-6.0。反应结束过滤,有机层经薄膜浓缩后加入乙醚,析出酰化物,过滤、洗涤、干燥即得头孢酯酰化物。收率为60%。

  • 配料比 7-ADCA酯PTS盐:NaHCO3:苯甘氨酰氯盐酸盐:乙醚:二氯乙烷=1:1:1:4:9(重量比)


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操作过程

  • 4)水解 将酰化物、甲酸加入反应罐使全溶,加入锌粉温度不超过50℃,加毕于50℃反应30min。冷至室温,过滤除去锌泥,洗涤,合并滤、洗液,浓缩、加水,用氨水调节PH为3-3.5,加入乙腈即有结晶析出,再用乙醇精制一次,即得头孢氯苄。


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分析

  • 1.从上述生产过程中找出有关酰化技术的操作过程,并说出在酰化操作中的注意事项。

  • 2.根据工艺过程画出生产流程图和流程框图。

  • 3.从生产操作及工艺的角度分析,制备7-ADCA酯PTS中间体的目的。

  • 4.本工艺中第一步酯化(O-酰化)用的酰化剂是什么?酯化的目的有哪些?其中吡啶的作用是什么?


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分析

  • 5.N-酰化中所用酰化剂是什么?其特点有哪些?

  • 6.指出本工艺中需要改进的地方,提出改进思路。

  • 7.实际生产过程中,为何原料配比与理论不一致?

  • 8.本生产过程是以青霉素为原料,请以其他物质为原料,设计头孢氨苄的生产路线,并简要说明所设计中的注意事项。


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谢谢!


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