第二十章 肌肉疾病

1. 第二十章 肌肉疾病 Muscular Diseases 神经病学(第 5 版)

2. 本章重点 • 周期性瘫痪的病因&临床分型 • 低血钾型周期性瘫痪的临床表现 • 3. 离子通道病的概念 • 4. 抗肌萎缩蛋白的概念&病理意义 • 5. 假肥大型肌营养不良(DMD)的临床特点 • 6. 多发性肌炎(PM)&包涵体肌炎(IBM)的临床特点

3. 第一节 概述

4. 概念 • 肌肉疾病通常指骨骼肌疾病 • 骨骼肌是机体运动&能量代谢的主要器官 • 人体有600多块肌肉, 重量约占成人体重的40% • 骨骼肌由纵向排列的肌纤维(肌细胞)组成 • 肌纤维为多核细胞, 外为浆膜(肌膜) • 肌膜下纵向排列数千个细胞核 • 肌纤维长数mm~数cm, 直径10~100mm, 内含肌 • 浆, 肌浆内有肌原纤维\纵管&细胞器(线粒体等)

5. 概念 • 肌原纤维在肌纤维内平行排列, 由粗肌丝\细肌丝组 • 成, 肌原纤维在纵轴上出现明区(I带)和暗区(A带), • 两条Z线间为一个肌节 • 粗肌丝含肌球蛋白(myosin), 细肌丝含肌动蛋白(actin), • 均为收缩蛋白, 前者固定于肌节的暗带(A带), 后者一 • 端固定于Z线, 另一端伸向暗带, Z线两侧仅含细肌丝, • 称为明带(I带), 静息状态下, 细肌丝两端相距较远, 收 • 缩状态时Z线两侧细肌丝向暗带滑动, 使肌节缩短

6. 概念 • 肌纤维直径在新生儿为7.5mm, 青少年&成年人30~80mm • 肌纤维分为缓慢收缩\耐受疲劳的 白I型肌纤维&快速收缩的红II型 肌纤维, • II型肌纤维又分为IIa肌纤维(耐疲 劳)&IIb肌纤维(易疲劳) • 电镜: 肌纤维由肌膜\肌浆网系统\ 肌原纤维\细胞骨架&细胞器(核和 线粒体等) 组成 HE染色 ATP酶染色pH4.3 I IIa IIb NMJ M

7. 概念 • 调节蛋白包括 • 原肌球蛋白(tropomyosin) • 肌钙蛋白(troponin) • 伴肌动蛋白(nebulin) • 在Ca++作用下, 收缩蛋白与调节蛋白完成肌 肉收缩&舒张, 所需能量来自ATP, 由线粒体 氧化代谢提供

8. 第二节 周期性瘫痪 Periodic Paralysis

9. 概念 • 周期性瘫痪特点是反复发作的弛缓性肌无力, • 发作时可伴血钾水平异常, 发作间期肌力正常 • 低钾型(最多见) • 高钾型 • 正常血钾型 分为三型

10. 病因&发病机制 低血钾型周期性瘫痪 (hypokalemic periodic paralysis, HoPP) 常染色体显性遗传钙通道病 可为家族性, 我国多为散发病例 部分为甲亢性周期性瘫痪

11. 病因&发病机制 • 离子通道病(ion channel disease) • 离子通道功能异常引起的一组疾病 • 主要侵犯神经&肌肉系统, 也可累及心脏&肾脏 周期性瘫痪是Ptacek(1991) 首先提出的第一个离子通道病 • 低血钾型周期性瘫痪(HoPP): 是1q32染色体编码 二氢吡啶受体的基因突变 • 也与11q13-q14 & 17q23.1-q25.3位点突变有关

12. 病因&发病机制 • 高血钾型&正常血钾型周期性瘫痪 • --骨骼肌钠通道病 • 致病基因均位于17q23.1-25.3的SCN4A • (编码骨骼肌钠通道的a-亚单位)

13. 病理 • 主要病变--肌浆网空泡化, 肌原纤维被圆形 &卵圆形空泡分隔, 空泡内含透明液体&少 数糖原颗粒 • 电镜: 空泡由肌浆网终末池&横管扩张形成, • 病变晚期肌纤维变性

14. 临床表现 • 20~40岁多发, 男性较多, 随年龄↑发作次数↓ • 常在夜晚&晨醒时发病 • 肌无力由双下肢→延及双上肢, 四肢对称性软瘫, • 近端较重, 肌张力减低, 腱反射减弱&消失, 尿便 • 正常, 发作持续6~24h &1~2d, 个别可长达1w • 最早瘫痪的肌肉先恢复, 恢复时可伴多尿\大汗\ 麻痹肌酸痛&僵硬, 发作间期正常 • 部分病例心率缓慢\室性早搏等 • 发作频率不等, 数周\数年1次或每天发作

15. 临床表现 2. 诱因 • 饱餐\酗酒 • 过劳 • 剧烈运动 • 寒冷 • 感染 • 创伤 • 情绪激动 • 焦虑 • 月经 • 注射胰岛素 • 肾上腺素 • 皮质类固醇 • 大量葡萄糖 • 前驱症状 • 肢体酸痛\麻木感\烦渴多汗\少尿 • \面色潮红\嗜睡\恶心\恐惧等 • 此时活动有时可抑制发作

16. 临床表现 3. 甲亢性周期性瘫痪 • 我国多见, 男性居多 • 发作与甲亢严重程度无关 • 临床表现与低血钾型类同 • 发作多在觉醒时\运动&饱食后, 持续数日 • 心律失常较多 • T3\T4\TSH检测

17. 临床表现 4. 散发性病例发作期 • 血清钾降至3.5mmol/L以下 • 可低至1~2mmol/L, 尿钾减少, 血钠可升高 • ECG典型低钾性改变 • (U波, P-R间期\Q-T间期延长, S-T段下降) • EMG电位幅度降低&消失 • 严重者电刺激无反应

18. 诊断&鉴别诊断 1. HoPP诊断 • 发作性的临床表现 • 发作时伴血清钾降低 • 补钾&醋氮酰胺治疗有效 • 注意家族史

19. 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 • HoPP散发病例 • 需排除原发性醛固酮增多症\肾小管酸中毒, • 噻嗪类利尿剂&皮质类固醇引起反复低血钾, Guillain-Barré综合征等 • 急性钡中毒可引起四肢瘫\眼睑下垂\发音&吞咽困难, 我国四川常见, 须注意鉴别

20. 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 • (2) 高血钾型周期性瘫痪(hyperkalemic periodic paralysis, • HyPP) Tyler(1951)首先报告, 罕见, 北欧国家多见, • 我国报告不足10例, 常染色体显性遗传 • 10岁前发病, 男女相等, 运动后发作, 饥饿\寒冷&摄钾可 • 诱发, 肌无力始于下肢→躯干\上肢或颈肌&眼外肌 • 发作短暂, <1h, 每日至每年数次, • 应与醛固酮缺乏症\肾功能不全\肾上腺皮质功能低下& • 过量服用氨苯喋啶等引起高血钾型瘫痪鉴别 • 预防首选乙酰唑胺(diamox)125~250mg, p.o, 3次/d • 或双氢克尿塞25mg, 3次/d

21. 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 • (3) 正常血钾型周期性瘫痪(normal kalemic periodic • paralysis)--常染色体显性遗传或遗传方式未定 • 罕见, 多10岁前发病, 夜间或晨起时发作性肌无力, • 严重时不能移动肢体, 但呼吸&吞咽极少受累 • 发作持续时间长, 数d至数w, 通常>10d • 患者常极度嗜盐, 限盐或补钾可诱发, 血清钾正常 • 发作时i.v滴注大量生理盐水瘫痪可恢复或无反应

22. 防治 1. 发作的治疗 • HoPP急性发作: • 10%氯化钾/10%枸橼酸钾20~50ml, 24h总量10g, • 分次p.o, 无效时加量, 直至好转 • 重症: • 10%氯化钾10~15ml加入500ml输液中i.v滴注, • 口服补钾

23. 防治 2. 预防性治疗 • ① 平时少食多餐, 限制钠盐摄入, 避免过饱\受寒 • \酗酒&过劳等 • ② 甲亢性HoPP积极治疗甲亢 • ③ 首选碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺, 250mg, p.o, • 1~4次/d • 钾潴留剂氨体舒通200mg, p.o, 2次/d • 宜高钾低钠饮食 • 口服补钾预防发作

24. 第三节 进行性肌营养不良 Progressive Muscular Dystrophy

25. 概念 • 进行性肌营养不良 • (progressive muscular dystrophy, PMD) • 一组遗传性肌肉病变, 多有家族史, 1/3患儿散发 • 特点: 缓慢进行性加重的对称性肌无力&肌萎缩 • 病变累及肢体\躯干&头面肌, 少数累及心肌 • 根据遗传方式\发病年龄\受累肌肉分布\肌肉假 • 肥大\病程&预后等 • 分为不同的临床类型

26. 病因&发病机制 • PMD遗传方式不同, 发病机制复杂 • 细胞膜学说: 病理基因→肌纤维膜结构&功能改变 • Duchenne肌营养不良致病基因位于X染色体短臂 Xp21, 编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin, Dys)-人类最 大的基因,(长2 500kb, 含79个外显子, 编码3 685个 氨基酸), 组成427kD的Dys, 分布于骨骼肌&心肌细 胞膜质膜面, 起细胞支架作用, 维持肌纤维完整性 &抗牵拉功能 • dystrophin减少可引起肌无力 • 肌纤维膜不稳定可导致肌纤维坏死

27. 病理 • PMD肌肉病变: • 肌纤维坏死&再生, 肌膜核内移, 典型表现肌细胞 • 萎缩与代偿性增大相嵌分布 • 光镜: 玻璃样变, 坏死肌细胞空泡增多\絮样变性 \颗粒变性&吞噬现象 • 肌细胞间质内大量脂肪&结缔组织增生 • 免疫组化: Dys缺失或异常

28. 临床表现 1. 假肥大型 • 根据Dys空间结构改变&功能丧失程度, • 分两型: Duchenne型& Becker型 • 假肥大(Duchenne)型肌营养不良 • (Duchenne muscular dystrophy, DMD) 假肥大 • 最常见类型, X性连锁隐性遗传, 主要影响男性 • Duchenne(1868)首先描述 • 发病率约1/3500男婴, 无明显地理或种族差异

29. 临床表现 步行困难, 腰椎前凸 翼状肩胛 • ①男性患儿5岁开始出现症状, 早期踮脚\鸭步\跑步 • 不稳&易跌倒, 肌无力自四肢近端缓慢进展, 下肢重 • 骨盆带无力, 走路向两侧摇摆(鸭步) • 髂腰肌&股四头肌无力, 登楼&蹲位站立困难, 腰椎 • 前凸 • Gower征--本病特征性表现, 腹肌&髂腰肌无力→仰 • 卧位站起须先→俯卧位→用双手臂攀附身体直立 • 翼状肩胛--前锯肌&斜方肌无力, 不能固定肩胛内 缘→肩胛游离, 双臂前推时尤明显

30. Gower征示意图

31. 临床表现 腓肠肌假肥大 • ②肢体近端肌萎缩明显 • 90%的患儿腓肠肌假肥大(肌肉脂肪浸润)--体积 • 增大\坚硬&无力, 也见于臂肌\三角肌\冈下肌 • 约1/3的患儿精神发育迟滞 ③女性为基因携带者, 有些携带者可有肢体无力 \腓肠肌假肥大&血清CK↑

32. 临床表现 ④Duchenne型病情最严重, 与患儿家族遗传代数 成反比, 受累代数愈多, 病情愈轻, 散发病例最 严重, 预后不良 • ⑤EMG--典型肌源性损害 • 血清CK\LDH\GOT\GPT\醛缩酶↑(CK↑50倍 以上), 尿肌酸↑, 肌酐↓ • 病程晚期心脏受累, ECG异常

33. 临床表现 1. 假肥大型 (2) Becker型肌营养不良 (Becker muscular dystrophy, BMD) • Becker(1957)首先报告, Becker型较少见 • 肌肉Dys水平正常, 但蛋白性质改变(良性型) • 具有DMD基本特征: X连锁隐性遗传, 腓肠肌假肥 大, 近端肌无力, 血清CK水平↑, 肌源性损害EMG • 不同点: 发病(11岁)&死亡年龄(42岁)较晚, 进展慢, 病程>25年, 40岁后仍能行走, 通常不伴心肌受累& 认知功能缺损, 血清CK↑不显著, 预后好

34. 临床表现 2. 面肩肱(Landouzy-Déjerine)型肌营养不良 (facioscapulohumeral dystrophy) • 常见的常染色体显性遗传肌病 • 遗传缺陷: 4q35染色体, 同源框基因(长约180个 碱基对的DNA序列)重组

35. 临床表现 • ①自儿童期至中年, 多在青春期发病 • 肌无力典型局限于面\肩&臂肌, 常见翼状肩胛, • 心脏不受累, 临床严重程度差异颇大

36. 临床表现 ②早期症状: • 表情肌无力, 眼睑闭合不全吹哨&鼓腮困难 • 面肌萎缩, 呈斧头脸特殊肌病面容 • 逐渐侵犯上肢带肌如三角肌/冈上肌/冈下肌, 以及肱二头肌\肱三头肌&胸大肌上半部 • 三角肌&腓肠肌偶见假肥大 • 肩胛肌受累出现翼状肩胛 • 口轮匝肌假肥大, 口唇变厚微噘 • 胫前肌/腓骨肌常受累, 下肢远端可无力&足下垂 • 一般不伴心肌损害, 病变可向躯干肌&髋肌蔓延 • 病情进展缓慢, 一般不影响正常寿命

37. 临床表现 ③EMG显示肌源性损害 • 肌肉活检表现肌病征, 但组织学改变较轻 • 血清CK水平正常或轻度增高

38. 临床表现 3. 肢带型肌营养不良(limb-girdle dystrophy)--Erb型 • 包含一组肌营养不良变异型 • 常染色体显性或隐性遗传, 散发病例不少见 • 病变主要累及肢体近端 • 此型有Dys存在, 无Xp21突变 • 一般包括: 不符合DMD\BMD或面肩肱型肌营养 不良诊断标准, 但表现肢带肌无力患者

39. 临床表现 • ①儿童晚期\青少年或成年早期发病, 男女均罹患 • 与Duchenne型和Becker型相比, 肩带肌&骨盆带肌 • 几乎同等程度受累 • 首发症状: 骨盆带肌萎缩, 腰椎前凸, 呈鸭步, 上楼 &坐位站起困难 • 肩胛带肌受累可见肌萎缩\抬臂困难&翼状肩胛, • 无假肥大 • 病情进展缓慢, 病后平均20年丧失行动能力 • ②EMG &肌活检均为肌源性损害 • 血清CK轻度↑, ECG正常

40. 临床表现 4. 眼咽型肌营养不良(oculopharyngeal dystrophy) • 常染色体显性遗传, 也有散发病例 • 30~50岁常见 • 首发症状: 上睑下垂&眼球运动障碍, 双侧对称 • 逐渐出现吞咽困难\轻度面肌力弱\咬肌无力& 萎缩\构音不清等, 吞咽困难严重, 可能需鼻饲或 胃造口术 • 血清CK正常或轻度升高

41. 临床表现 5. 远端型肌营养不良(distal dystrophy) • 常染色体显性变异型 • 典型40岁后起病; 纯合子发病较早, 症状较重 • 主要影响手足小肌肉\腕伸肌\足背屈肌 • 病程缓慢进展 • 也有报道常染色体隐性遗传或散发的远端肌病, 表现年轻人进行性下肢无力

42. 临床表现 6. 眼肌型肌营养不良(ocular dystrophy) • 典型常染色体显性遗传, 隐性遗传&散发病例 • 某些病例与线粒体DNA缺失有关 • 通常30岁前发病 • 早期上睑下垂, 出现进展性眼外肌麻痹, 常见 面肌无力&四肢肌亚临床受累 • 病程缓慢进展, 易误诊为重症肌无力

43. 临床表现 7. 埃-德型肌营养不良(Emery-Dreifuss dystrophy) • X连锁隐性(Xq28)遗传, 常染色体显性(1q11)很少 • 儿童期发病, 缓慢进展 • 肌萎缩\无力&挛缩(肱二头肌\肱三头肌\腓骨肌& • 胫前肌常见, 后扩展至肢带肌) • 可见心脏传导异常&心肌病, 血清CK轻度↑, 应 • 监测心脏功能, 必要时植入起搏器

44. 临床表现 8. 脊旁肌营养不良(paraspinal dystrophy) • 40岁后发病表现进展性脊旁肌无力\背部疼痛 • &典型脊柱后凸可有家族史 • 血清CK轻度↑ • CT显示脊旁肌为脂肪所代替

45. 诊断&鉴别诊断 1. 诊断 临床确诊 • 临床表现&遗传方式 • 基因&抗肌萎缩蛋白检测 • EMG\肌肉病理检查\血清CK测定 • 肌无力的病人须注意除外遗传性病因 • 必要时应检查家族的其他成员 • 由于许多遗传性疾病有不同的临床表现 • 可以采用遗传学检查确定

46. 诊断&鉴别诊断 要点提示 • 肌无力的病人须注意除外遗传性病因, 必要时应检查家族的其他成员 • 由于许多遗传性疾病有不同的临床表现, 可采用遗传学检查确定

47. 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 ⑴ 少年近端型脊髓性肌萎缩 • 常染色体显性&隐性遗传, 青少年起病 • 四肢近端对称性肌萎缩, 肌束震颤 • EMG神经源性损害, 肌肉病理群组性萎缩, • 符合失神经支配 • 基因检测: 染色体5q11-13的SMN基因缺失 \突变或移码等

48. 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (2) 慢性多发性肌炎 • 无遗传史, 病情进展较急性, 多发性肌炎 缓慢 • 血清CK水平正常或轻度升高 • 肌肉病理符合肌炎改变 • 皮质类固醇疗效较好

49. 防治 1. 本病迄今无特异性治疗, 支持疗法为主 • 鼓励患者尽可能从事日常活动, 避免长期卧床 • 不活动常可导致病情加重&残疾 • 增加营养/避免过劳&防止感染 • 物理疗法&矫形治疗可预防或改善畸形&挛缩, • 维持活动功能

50. 防治 2. 药物治疗尚无确定的方案 • ①泼尼松0.75mg/(kg.d), p.o, 可改善肌力约3年 • 副作用: 体重增加/类Cushing综合征表现& 多毛症等 • 泼尼松对本病的远期疗效尚不确定 • 一种泼尼松类似物Deflazcort 0.9mg/(kg.d), • 与泼尼松效果类似, 副作用较少 • ②肌酸一水化物(creatine monohydrate)5~10g/d, • 可能有效