Rak dojke – novi dijagnostički i terapijski protokoli

1. Rak dojke – novi dijagnostički i terapijski protokoli Zdenko Krajina Klinika za onkologiju KBC Zagreb

2. Epidemiologija raka u RH • Maligni tumori 2. su uzrok smrtnosti u Republici Hrvatskoj (gotovo svaki 3. građanin) • Ukupan broj novootkrivenih slučajeva raka 2008. godine u RH bio je 20 357, a 13 086 ih je preminulo • Stopa mortaliteta bila je 295/100 000 što uzrokuje visok letalitet raka traheje, bronha i pluća, vodećeg sijela raka u muškaraca

3. Epidemiologija raka u RH • 55 novih bolesnika dnevno u RH • Stadiji proširenosti neke vrste raka određuju sudbinu bolesnika, i prema klasifikacijama WHO dijele se u pravilu od I do IV. • U našoj zemlji najčešće rak otkrivamo u III i IV stadiju, rjeđe u I ili II stadiju. • Ovo je presudna činjenica za nedovoljnu uspješnost u liječenju raka u nas, unatoč izdvajanju razmjerno znatnijih sredstava prema ekonomskim mogućnostima zemlje!

4. Incidencija najčešćih sijela raka žena u Hrvatskoj, 1978. – 2006.

5. Karcinom dojke • Najčešći maligni tumor žena u zapadnoj populaciji • Svaka 10-11 žena razvije RD tijekom života • U RH su 2008.g. 2473 novo oboljelih žena (107.4/100.000 žena) • Bolja zdravstvena prosvjećenost i preventivni pregledi – otkrivanje u ranom stadiju – bolest izliječiva

6. Incidencija karcinoma kod žena (2008, GLOBOCAN)

7. Biologija raka dojke • Loko-regionalna bolest (Halsted, 1894.) • Sustavna bolest (Fisher, 1980.) • Spektarni model (Hellman, 1994.)

8. Liječenje bolesnica s rakom dojke • kirurgija • radioterapija • kemoterapija • hormonska terapija • imunoterapija • potporno liječenje NESELEKTIVNO LIJEČENJE VS CILJANO LIJEČENJE

9. Snižavanje mortaliteta od raka dojke • Otkrivanje i mijenjanje rizičnih čimbenika • Rana dijagnostika • Rano primijenjeno sustavno liječenje • Poboljšanje svih oblika terapije

10. Prognostički čimbenici • veličina tumora • status aksile • histološki tip • stupanj diferencijacija (histološki/nuklearni gradus – Elston Ellis) • hormonska ovisnost (ER, PgR) • stupanj proliferacije(mitotski indeks,TLI, Ki 76) • ekspresija onkogena (HER 2 neu, p53, VEGF...) • vaskularna invazija, tumorska angiogeneza

11. Prediktivni čimbenici • hormonska ovisnost (ER, PgR) • ekspresija onkogena (HER 2 neu, VEGF) • genski profil (mikroustroj, engl. Microarray)

12. Novosti u dijagnostici raka dojke

13. Molekularna patologija – tehnologija mikronizova (engl.“microarrays”) • Poteškoće kliničara u predviđanju prognoze za svaku bolesnicu posebno • Bolesnice s tumorom istih histoloških karakteristika imaju značajno drugačiji ishod bolesti. • RD je heterogena skupina bolesti što će se u budučnosti potvrditi molekulskim profilom karcinoma dojke primjenom tehnologije mikronizova. • Istom metodom su danas utvrđene podskupine s različitim biološkim ponašanjem

14. Molekularna patologija – tehnologija mikronizova (engl. microarrays) • U skupini E-ovisnih tumora: • LUMINAL a • LUMINAL b – lošija prognoza, ne odgovara na TMX • U skupini hormonski negativnih tumora: • HER-2 tip • tip nalik bazalnim stanicama (basal-like tip)

15. Molekularna patologija – tehnologija mikronizova (engl. microarrays) • Nove molekularne klasifikacije tumora dojke i na temelju njih razvijeni višegenski prognostički i prediktivni testovi zasnovani na primjeni transkripcijskih tehnologija. • Testovi za određivanje prognoze RD • Testovi za predviđanje koristi od HT • Testovi za predviđanje odgovora na neoadj. KT

16. Molekularna patologija – tehnologija mikronizova (engl. microarrays) • Dostupno u komercijalnom obliku: 1. Mamma Print(sadrži 70 gena)– MINDACT prognostički test za povoljnu i nepovoljnu prognozu - sve dobne skupine, pN0 – pN 3 pozit. l. č., ER pozit. i negat. Pretpostavka: povoljna skupina bolesnica bi mogla izbjeći adjuvantnu kemoterapiju

17. Molekularna patologija – tehnologija mikronizova (engl. microarrays) • 2. Oncotype – DX (sadrži 21 gen) TAILOR prognostički i prediktivni test o koristi adjuvantnog hormonskog liječenja - starije bol. ER + i pN0 Testom se dobije brojčani “recurense score (RS)”: nizak rizik recidiva (RS<17), umjereni rizik recidiva (RS:18-30) i visoki rizik recidiva (RS>30)

18. Molekularna patologija – tehnologija mikronizova (engl. microarrays) • Za sada se ne može reći je li bolji kliničko-patološki ili genski model procjene prognoze/ishoda bolesti • Predviđanje ishoda se razlikuju u oko 30% slučajeva, a to je ona skupina bolesnica za koje se pretpostavlja da nepotrebno primaju kemoterapiju

19. Magnetska rezonanca • Pregledi magnetskom rezonancom preporučuju se ženama s vrlo visokim rizikom obolijevanja od raka dojke, primjerice onima s genetskim predispozicijama ili brojnim slučajevima ove bolesti u obitelji.

20. Magnetska rezonanca • University of Washington – istraživačka studija(1026 bolesnica – 627 liječeno od raka dojke) • Otkriveno proporcionalno više slučajeva karcinoma u žena koje su ranije već bile liječene od raka dojke nego kod žena s vrlo visokim rizikom obolijevanja zbog nasljednih i obiteljskih faktora.

21. Magnetska rezonanca • Obrada postoperativnog ožiljka u dojci • Utvrđivanje postojanja raka dojke na više mjesta u dojci/dojkama • Dijagnostika zahvaćenosti pazušnih limfnih čvorova • Provjera oštećenja implantata dojke kod žena koje su bile podvrgnute estetskom zahvatu • Dijagnostika mogućih oštećenja radioterapijom raka dojke, pazušnih živaca i sl.

22. Uloga pozitronske emisijske tomografije i CT (PET-CT) • FDG-PET i PET-CT predstavlja veliki doprinos u dijagnostici i praćenju tijeka bolesti i uspješnosti liječenja bolesnica s rakom dojke. • Detekcija tumorske promjene veličine od oko 5 mm ali ne u dijagnostici primarnog tumora • Korisna metoda u procjeni uznapredovalosti bolesti i udaljenih metastaza. • Vrlo osjetljiva metoda detekcije limfnih čvorova uz art. mamariju internu i medijastinuma • Dijagnostički doprinos u bolesnica s povišenim vrijednostima tumorskih markera

23. Terapija bolesnica s DCIS

24. DCIS (duktalni karcinom in situ, intraduktalni karcinom, neinvazivni duktalni karcinom) dojke • DCIS predstavlja heterogenu skupinu proliferativnih lezija s različitim malignim potencijalom i spektrom kontroverznih opcija liječenja. • Brzi rast broja bol. s ovom podskupinom karcinoma dojke (moderni skrining programi imaju češću dijagnostiku DCIS nego u prošlosti)

25. DCIS (duktalni karcinom in situ, intraduktalni karcinom, neinvazivni duktalni karcinom) dojke • Tradicionalna klasifikacija DCIS • Tradicionalna terapija mastektomijom • Razvoj poštednih kir. zahvata • Razvoj agresivnije lokalne terapije

26. DCIS (duktalni karcinom in situ, intraduktalni karcinom, neinvazivni duktalni karcinom) dojke • Lokalna terapija je glavno pitanje poštednog liječenja raka dojke (nema inv. bolesti, dist. metastaza i regionalnog recidiva) • Najčešće proučavani prediktorni faktori lokalnog recidiva nakon PKZ: gradus difer. i histol. značajke tumora • Visoki gradus diferenciranosti, posebice komedo tipa, češće recidiviraju od tumora niskog gradusa.

27. DCIS (duktalni karcinom in situ, intraduktalni karcinom, neinvazivni duktalni karcinom) dojke Dok se mastektomijom postiže izliječenje postoje razumljive želje za manje radikalnim načinom liječenja. Kod BCS ostaje dojka ali s porastom rizika od lokal. recidiva - pola njih prijeđe u invazivni karcinom Stopa lok. recidiva ovisi o : veličini, gradusu i statusu margine; u prosjeku je 16 % u 5 g. Randomizirane studije sugeriraju da mora biti smanjen na oko 8% dodatkom RT.

28. Klinička dilema u bol. s DCIS • Izbor prikladnih terapijskih postupaka za pojedinu bolesnicu s DCIS predstavlja veliku dilemu • Općenito je prihvaćeno: • mastektomija kod velikih difuznih DCIS (ne može se potpuno odstraniti s dobrim kozmetskim rezultatom) • mastektomija : lokalna kontrola i preživljenje >95% u bolesnica s DCIS Marrow M, Harris JR 2009.

29. Kliničkadilema u bolesnica s DCIS • EBCTCG meta analiza • Etabliran dobitak u preživljenju s RT nakon ekscizije u bolesnica s CDI • Promijenjen je konceptualni pogled na ulogu lokalne terapije u liječenju raka dojke • Eliminacija subkliničkih tumorskih depozita sistemskom terapijom bila je put napretka u liječenju CDI • Isto tako, ideja o povećanju preživljenja s agresivnijom lokalnom terapijom, posebice u pN+ bolesnika, bila je za neke kliničare suprotno očekivanom.

30. Klinička dilema u bol. s DCIS • Nasuprot prethodnom DCIS je entitet kod kojeg se ne očekuju mikrometastaze. ? • Ipak, potreba za RT nakon ekscizije zbog provođenja lokalne kontrole u bolesnica s DCIS je ostala nesigurna. • Pojedine retrospektivne studije nekih institucija s visoko selekcioniranim bolesnica s DCIS liječenih sa ekscizijom s malom stopom lokalnih recidiva. • Te studije su naglasile važnost pitanja potrebe za randomiziranim studijama s RT u poštednom liječenju DCIS

31. Hughes L et al. Local Excision Alone Without Irradiation for DuctalCarcinoma In Situ of the Breast: A Trial of the Eastern Cooperative Oncology Group, JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2009

32. Hughes L et al. Local Excision Alone Without Irradiation for DuctalCarcinoma In Situ of the Breast: A Trial of the Eastern Cooperative Oncology Group, JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2009

33. Četiri prospektivne randomizirane studije… • Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al: Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: Ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853—A study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 24:3381-3387, 2006 • Fisher B, Land S, Mamounas E, et al: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: An update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience. Semin Oncol 28:400-418, 2001 • Holmberg L, Garmo H, Granstrand B, et al: Absolute risk reductions for local recurrence after postoperative radiotherapy after sector resection for ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 26:1247-1252, 2008 • Houghton J, George WD, Cuzick J, et al: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: Randomised controlled trial. Lancet 362:95-102, 2003 … pokazale su 50% smanjenje lokalnog recidiva nakon postekscizijske RT

34. Annabel Goodwin, Sharon Parker, Davina Ghersi, Nicholas Wilcken: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast – Asystematic review of the randomised trials. The Breast 18 (2009) 143–149 • CILJ: • Sumirati rezultate randomiziranih studija koje su proučavale dadatak RT na poštedno liječenje DCIS : • odrediti postoje li podskupine bolesnica s DCIS koje nemaju koristi od RT i mogu izbjeći RT; • odrediti odnos između smanjenja rizika recidiva i toksičnosti. • REZULTATI: Četiri randomizirane studije – 3 925 bol. sa svim podskupinama (status margine, dob, gradus dif.). • Statistički značajna korist od dodane RT u području ipsilateralne dojke (HRL 0.49; 95% CI 0.41–0.58, p < 0.00001). • Morbiditet od vaskularne bolesti, pulmonarna toksičnost i sekund. ca su bili niski i nisu bili značajno viši u bolesnica koje su primale RT. • ZAKLJUČAK : RT je korisna u smanjenju lok. recidiva i nije bilo toksičnosti u bolesnica s RT

35. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, Wilcken N. Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast – Asystematic review of the randomised trials. Breast. 2009 Jun;18(3):143-9.

36. Vianiet al. Breast-conserving surgery with or without radiotherapy in womenwith ductal carcinoma in situ: a meta-analysis of randomized trials, Radiation Oncology 2007, 2:28

37. DCIS – RANDOMIZIRANE KLINIČKE STUDIJE • Zaključak • Adjuvantna radioterapija nakon lumpektomije rezultira 60%-tnom redukcijom recidiva karcinoma dojke (IBE), bez učinka na preživljenje ili udaljene metastaze u usporedbi sa samo ekscizijom. • Najveću korist imaju bolesnice s DCIS visokog gradusa s nekrozom i pozitivnih margina, ali sve podgrupe imaju koristi, neovisno o statusu margina, dobi bolesnica ili gradusu tumora. • Potrebno je zračiti 9 žena da bi se spriječio jedan IBE.

38. DCIS – RANDOMIZIRANE KLINIČKE STUDIJE Zaključak • 5-god.IBE od 6% za low/intermediate-grade – prihvatljivo • 5-god.IBE od 15% za high-grade – neprihvatljivo, osobito budući da se očekuje još lošiji rezultat nakon 10 godina – potrebna je RT za tu skupinu • Potrebno je duže praćenje, bar 10 godina

39. ZAKLJUČAK • RT nakon poštednog operativnog zahvata DCIS? DA! • Koja podskupina DCIS ne treba RT? Nijedna izvan kliničkih studija!

40. NCCN preporuke (v 2.2011)Ductal Carcinoma in Situ • Primarno liječenje • BCS bez limfadenektomije + zračenje cijele dojke • Mastektomija sa ili bez biopsije sentinel limfnog čvora +/- rekonstrukcija • BCS bez limfadenektomije bez RT

41. NCCN preporuke (v 2.2011)Radioterapija • Radioterapija cijele dojke TD 45 – 50 Gy u frakcijama od 1.8 – 2.0 Gy TD 42.5 Gy u frakcijama od 2.66 Gy

42. BCT+/- RTilimastektomija G 1 T < 1 cm T unicentričan Margina ≥ 10 mm U starijih bolesnica (>70 g) i koje imaju SR+ i čiste margine moguće je izostaviti RT

43. BCT + RT +/- TMXilimastektomija G 2 G 3 Nekroza Margina > 1 mm

44. Radioterapija i LCIS (lobularni karcinom in situ) • LCIS preteča LCI ili je samo znak povišenog rizika za razvoj raka dojke? • Ekscizijom se postiže lokalna kontrola od 80%, a nakon RT 97% • Recidivi su u 60% invazivni ca • Nakon biopsije observacija

45. Sustavna terapija bolesnica s rakom dojke

46. Sustavna terapija raka dojke • kemoterapija • hormonska terapija • imunoterapija

47. Mjesto sustavne terapije • Rani stadiji (I i II): adjuvantna • Lokalno uznapredovala bolest (III stadij): neoadjuvantna • Metastatska bolest: primarno liječenje

48. KEMOTERAPIJA • adjuvantno liječenje: N1 i N0 • neoadjuvantno liječenje: lokalno uznapredovali tumori • metastatski karcinom dojke • antraciklini • taksani • “CMF” • spojevi platine • kapecitabin • vinorelbin

49. Adjuvantna kemoterapija raka dojke • Koncept adjuvantnog liječenja raka dojke temelji se na činjenici da bolest iako izgledom lokalizirana u dojci ima i sistemnu komponentu s udaljenim mikrometastazama koje se ne mogu dokazati suvremenim dijagnostičkim metodama. • Kritična uloga u eradikaciji okultnih mikrometastaza i izlječenju bolesnica, posebice onih s hormonski negativnim tumorima.

50. Adjuvantna kemoterapija raka dojke • Bonadona 1976.g. CMF protokol u N+ bol. • Statistički značajno manji rizik povrata bolesti Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P.M i sur. Combination shemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. NEJM 1976;294:405-10.