Cours 6
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Cours 6. Syndromes immunoprolifératifs (ou lymphoprolifératifs) . Le follicule lymphoïde : étape cruciale dans la différenciation du lymphocyte B . Follicules lymphoïdes. 3. 1. 2. Organes lymphoïdes secondaires (Rate et ganglions lymphatiques). Moelle osseuse.

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Presentation Transcript


Cours 6


Syndromes immunoprolifératifs (ou lymphoprolifératifs)


Le follicule lymphoïde : étape cruciale dans la différenciation du lymphocyte B


Follicules lymphoïdes

3

1

2

Organes lymphoïdes secondaires

(Rate et ganglions lymphatiques)

Moelle osseuse


Nomenclature des phénomènes lymphoprolifératifs B selon le degré de différenciation de la cellule néoplasique(et en particulier par rapport au passage dans le follicule lymphoïde)


Plasmocytes

  • Cellules bien différenciées de la moelle hématopoïé-tique, ne se divisant plus et responsables de la sécrétion de la presque totalité des IgG et des IgA du plasma

  • Les plasmocytes dérivent des plasmoblastes qui quittent les centres germinatifs

  • La différenciation en plasmocytes se fait sous l’influence du microenvironnement de la moelle et sous celui de certaines cytokines (comme l’IL-6)

  • Ils meurent par apoptose après quelques semaines ou mois


Myélome multiple

  • Maladie résultant de l’accumulation de plasmoblastes néoplasiques (monoclonaux) dans la moelle osseuse et de la production par ceux-ci d’une immunoglobuline monoclonale (généralement une IgG ou une IgA).


Plasmocytes dans le myélome


Plasmoblastes dans le myélome

  • Cellules immatures d’aspect plasmoblastique

  • Produisent peu d’immunoglobulines (moins que des plasmocytes normaux)

  • Conservation des mutations somatiques (Ig) et des propriétés antigéniques de l’idiotype

    • Utilité diagnostique

    • Utilité thérapeutique (vaccin?)

  • Anomalies chromosomiques

    • Hypodiploïdie, 13q-, 14q+

  • Accumulation progressive de mutations (hors Ig)

    • c-myc, N-Ras, K-ras, p53


Myélome multiple

  • La protéine monoclonale est appelée paraprotéine ou protéine M

    • 60% des cas : IgG

    • 20-25% des cas : IgA

    • 15-20% des cas : pas d’Ig complète mais seulement des chaînes légères libres

    • IgM, IgD, biclonaux, non sécrétants : très rares

Même si des Ig complètes sont synthétisées, on peut parfois trouver des chaînes légères libres dans l’urine : protéine de Bence Jones


Protéine M

  • Conséquence

    • Hyperviscosité

    • Dépôt dans les tubules rénaux (insuffisance rénale)

    • Déficit de sécrétion des immunoglobulines normales (infections à répétition)

    • Cryoglobulinémie (monoclonale ou mixte de type I)

    • Polyneuropathie (car les paraprotéines ont fréquemment une affinité pour certains antigènes des neurones)

    • Amyloïdose


Electrophorèse

Hyper-g

polyclonale

Bence Jones

urinaire

Nl

Myélome


Confirmation de l’anomalie de l’électrophorèse par immunoélectrophorèse


Myélome multiple

  • Manifestations les plus fréquentes

    • Infections

    • Anémies

    • Lésions ostéolytiques

    • Insuffisance rénale

  • 1% des morts par cancer dans les pays développés


Le rôle de l’interleukine 6 dans le myélome

  • Concentrations accrues d’IL-6 dans le sérum des patients atteints de myélome multiple

  • Les cellules de myélome expriment des récepteurs pour l’IL-6 mais ne sécrètent pas (ou peu) d’IL-6

  • Production par les cellules stromales de la moelle sous l’influence des cellules myélomateuses


Interleukine 6 et myélome

  • IL-6 essentielle à la survie et à la croissance des cellules myélomateuses

  • IL-6 inhibe l’apoptose des cellules myélomateuses (spontanée ou induite par les corticostéroïdes)

  • IL-6 favorise la résorption osseuse (lésions lytiques associées au myélome)

  • Traitements par anti-IL-6?


TRES IMPORTANT

  • La présence d’une gammapathie monoclonale n’implique pas nécessairement le myélome multiple!

    • Beaucoup plus souvent (20X) : gammapathie monoclonale de signification indéterminée (parfois appelée bénigne)


Distinguer le myélome multiple et la gammapathie monoclonale bénigne (de signification indéterminée…)


MM et gammapathie monoclonale « bénigne »

  • Les gammapathies monoclonales bénignes sont 20 fois plus fréquentes que les MM surtout chez les personnes âgées

  • Plaident pour le MM

    • IgG >30 g/l ou IgA > 20 g/l

    • Haute fréquence de plasmocytes dans la moelle

    • Lésions osseuses, insuffisance rénale, déficit d’immunoglobulines normales, anémie


Macroglobulinémie de Waldenström

  • Prolifération de plasmocytes et de lymphocytes qui sécrètent des IgM

  • Symptômes liés à l’hyperviscosité

  • Pas d’atteinte osseuse lytique

  • Splénomégalie, hépatomégalie


Protéines M dans d’autres situations

  • LLC et lymphomes NHK

    • Parfois taux faibles de protéine M sans grande importance clinique ou pronostique


Transplantation

  • autogreffe : chez le même individu (d’un endroit du corps vers un autre)

  • isogreffe : entre des jumeaux homozygotes génétiquement identiques

  • allogreffe : entre individus génétiquement distincts mais appartenant à la même espèce

  • xénogreffe : entre individus d ’espèces différentes


Rappels sur l’alloréactivité


AA

AA

BB

AA

BB

Hybride F1

AB


Les lois de la transplantation:

  • Les transplantations au sein de la même lignée de souris sont tolérées

  • Les transplantations entre lignées distinctes sont rejetées

  • Les transplantations d ’un parent vers un hybride F1 sont tolérées mais pas l’inverse


Survie

1er rejet

Jours

024810

Survie

2ème rejet

Jours

024810

Survie

‘Nude’ mouse

Tolérance

Days

024810


Transfert adoptif de lymphocytes T

Survie

‘Nude’ mouse

2ème rejet

Days

024810


Principes généraux de l’alloreconnaissance

  • Le rejet est lié à la présence de lymphocytes T

  • Comme tout phénomène dépendant des lymphocytes T, il est régi par deux propriétés fondamentales

    • Mémoire

    • Spécificité


Alloantigènes

molécules dont le polymorphisme interindividuel ou interespèces est responsable des réponses immunitaires allogéniques ou xénogéniques


plusieurs mécanismes responsables du polymorphisme

au niveau de séquences codantes du gène : protéines de séquences différentes d ’un individu à l ’autre (ex. CMH, Rhésus)

au niveau de l’activité d’enzymes impliquées dans la synthèse des épitopes antigéniques (ABH, Lewis)

au niveau de séquences régulatrices de l’expression du gène (selon les individus : expression ou pas d’expression de la protéine considérée).

Alloantigènes


Les différents systèmes alloantigéniques

groupes sanguins (ABO, Rh) et autres

complexe majeur d’histocompatibilité

antigènes mineurs d’histocompatibilité

tout ce qui n’est pas MHC (ou ABO Rh) et qui peut provoquer un rejet (généralement lent et chronique). Ex : antigène H-Y


il existe d’autres protéines polymorphiques allotypiques qui interviennent peu dans l ’histocompatibilité (p. ex. allotypes des immunoglobulines, allotypie de certains antigènes de différenciation des lymphocytes T (CD…)

Les différents systèmes alloantigéniques


Molécules du CMH


Pourquoi les réponses immunitaires dirigées contres les allo-CMH sont-elles explosives?

  • Parce que les TCR sont sélectionnés sur la base de leur affinité pour les molécules du CMH (sélection positive)

  • Parce qe la sélection négative élimine les TCR qui ont trop d’affinité pour les CMH (indépendamment de leurs peptides)


Mais

  • La sélection négative n’élimine que les TCR qui ont une forte affinité pour les CMH du soi

  • Persistent donc en périphérie beaucoup de lymphocytes T dont le TCR a une forte affinité pour des allo-CMH

  • Les réponses immunitaires aux allo-CMH intéressent une fraction importante des lymphocytes T


Molécules du CMH

  • Classe I et Classe II

  • Molécules présentatrices de peptides

    Classe I - intracellulaires / Classe II - extracellulaires

  • Chaque molécule du CMH peut se lier à 1000 peptides différents

  • Ligands pour TCR (sélection thymique)

  • Gènes les plus polymorphiques du génome


variants sérologiques:

HLA-A 28

HLA-B61

HLA-C10

HLA-DR26

HLA-DP9

HLA-DQ6

variants alléliques:

HLA-A 120

HLA-B249

HLA-C70

HLA-DR259

HLA-DP99

HLA-DQ55

Polymorphisme du CMH


Codominance

  • Chaque cellule exprime 6 molécules de classe I différentes - 2 HLA-A, 2 HLA-B & 2 HLA-C (une copie de chaque parent)

  • Les cellules spécialisées (CPA) expriment aussi jusqu’à 12 molécules de classe II

  • Une copie de HLA-DR and HLA-DR de chaque parent qui peuvent s’associer pour former 4 molecules différentes

  • Idem pour les chaînes  et  de HLA -DP et -DQ


Typage HLA avant greffe

  • les antigènes les plus importants (utilisés comme facteurs de pronostic du rejet) : HLA-A, HLA-B et HLA-DR

    • Peu d’intérêt de matcher pour HLA-C

    • Intérêt marginal pour HLA-DQ

  • pour ces antigènes, de 0 à 6 mismatches possibles entre donneurs et receveurs


Donneurs familiaux

  • « 1 haplotype-match » = 3 mismatches


L’importance du nombre de mismatches (cadavres)


Avantage des donneurs vivants par rapport aux donneurs cadavériques

  • vivant avec 4 MM : 54% à 10 anscadavre avec 1-2 MM : 45% à 10 ans

  • influence fondamentale de l’ischémie de l’organe dans son immunogénicité


CD86

Incubation avec des fibroblastes (soi ou non-soi)

Contrôles

Vivants

Apoptotiques

Nécrotiques

CD11c (marqueur des cellules dendritiques)

Mort cellulaire non naturelle, résultant d’uneagression

Galucci et al. 1999


Les différents types de rejet


Rejets hyperaigu et accéléré

  • Des anticorps anti-HLA préexistants reconnaissent des antigènes sur le greffon

  • phénomènes de type II

  • activation du complément (hyperaigu <24h)

  • recrutement de neutrophiles (C5a) (accéléré <5 jours)

  • Inflammation massive, coagulation intravasculaire et ischémie du greffon


Origine de la présensibilisation

  • Transfusions répétées (avant la disponibilité de l’EPO)

    • mais effet en partie paradoxal des transfusions

      • aucune transfusion = risque accru de rejet!

      • effet protecteur de transfusion avec un sang partiellement HLA compatible (1 HLA-B et 1 HLA-DR)


Origine de la présensibilisation

  • Grossesses

  • Greffes préalables


Eviter le rejet hyperaigu

  • Crossmatch : détection d’anticorps anti-HLA dans le sérum du receveur

  • Dirigé contre lymphocytes du donneur

    • lymphocytes T : anti-HLA classe I

    • lymphocytes B : anti-HLA classes I et II

  • Anti-classes II seulement : pas c/i absolue


Rejet aigu (5-90 jours après la greffe)

  • Infiltration massive du greffon par des cellules mononuclées (lymphocytes T activés et macrophages)

  • Phénomènes de type IV (hypersensibilité cutanée retardée)

  • Importance des lymphocytes T CD4 de type Th1 (IL-2, IFN-g)


Un concept difficile mais qui a des implications pratiques: les deux modes d’alloreconnaissance


Les deux types d’alloreconnaissance


Afférences du rejet aigu : rôle des cellules dendritiques


Rôle central des lymphocytes T CD4+


Culture lymphocytaire mixte et prévention du rejet aigu


Rejet chronique

  • survient après plusieurs années

  • lésions fréquentes d’endartérite oblitérante

  • pathogénie mal connue : rôle des phénomènes de type III?

  • traitements immuno-suppresseurs peu efficaces


Complications de la transplantation


Les infections


Facteurs d’immunosuppression chez le transplanté


Chronologie des infections


Le rôle du CMV dans les complications


La présence d’une infection opportuniste chez un greffé doit faire évoquer une réactivation de CMV


Donneur CMV+ : receveur CMV-

  • Risque particulièrement grand : syndrome clinique dans 50 à 60% des cas


Cancers

  • Cancers viro-induits

    • Kaposi

    • Lésions génitales ou anales à HPV

    • Lymphomes non Hodgkiniens

    • Syndromes lymphoprolifératifs liés à l’EBV


Syndromes lymphoprolifératifs

  • PTLD : posttransplantation lymphoproliferative disorders

  • Liés au virus EBV et à un déficit de l’immunosurveillance par les lymphocytes T CD4+


Réponses immunitaires anti-EBV

  • Mononucléose aiguë

    • Réponse T explosive

      • Près de 50% des lymphocytes T CD8+ sont spécifiques d’antigènes d’EBV


Réponses immunitaires anti-EBV

  • Mononucléose aiguë

    • Réponse cytotoxique essentiellement dirigée contre des antigènes de protéines exprimées en phase réplicative

  • Sujets infectés asymptomatiques

    • Réponses cytotoxiques CD8+ dirigées contre EBNA3

    • A fréquences plus basses et seulement chez certains sujets, réponses CD8+ dirigées contre LMP-1 et/ou LMP-2

    • Persistence de lymphocytes CD8+ dirigés contre des protéines de phase réplicative (2nde ligne de défense)


Les classes de produits

  • Les corticoïdes

  • Les inhibiteurs de la calcineurine

  • Les inhibiteurs de la prolifération

  • Les anti-lymphocytes

  • Les inhibiteurs de la synapse immunologique


Les corticoïdes

  • Un des piliers du traitement immunosuppresseur

  • Via leur récepteur nucléaire, antagonisme direct de NF-kB et de NF-AT

  • 200 ou 300 mg de prednisone avant la greffe, réduction progressive pour atteindre dose de maintien (10 – 15 mg/jour) après 6 –12 mois

  • Effets secondaires : cicatrisation difficile, cushing, ostéonécrose aseptique, infections, etc.


Les inhibiteurs de la calcineurine


Les inhibiteurs de la calcineurine

  • Ciclosporine A (Neoral-Sandimmun)

  • FK506 ou tacrolimus (Prograft)

  • Diminuent la disponibilité nucléaire de deux facteurs transcriptionnels essentiels

    • NF-AT (synthèse d’IL-2) : inhibition de la progression de G0 en G1

    • NF-kB : effets anti-inflammatoires


Les inhibiteurs de la prolifération

  • Azathioprine (Imuran)

  • Mycophenolate mofetil (Cellcept)

  • Léflunomide (Arava)

  • Rapamycine (sirolimus)


Les anticorps anti-lymphocytaires

  • Utilisés pour traiter (et parfois pour prévenir) le rejet

  • Entraînent une immunosuppression profonde et un risque accru d’infection à CMV et de phénomènes lymphoprolifératifs

    • Sérum antilymphocytaire (cheval ou lapin)

    • Anticorps monoclonaux murins anti-CD3 (Orthoclone )

    • En évaluation anticorps anti-CD4


Nouveaux anticorps plus sélectifs


Nouveaux anticorps plus sélectifs

  • Anticorps dirigés contre la chaîne a du récepteur de l’IL-2

    • Leurs sélectivité permettra peut-être une utilisation prophylactique et non seulement thérapeutique du rejet

    • Anticorps chimérique : daclizumab

    • Anticorps humanisé : basiliximab (Simulect)


Schémas habituels en transplantation

  • Induction

    • Soit agents du schéma de maintenance mais à forte dose

    • Soit dans les cas à risque addition prophylactique d’anticorps antilymphocytaires

  • Maintenance

    • Classiquement trithérapie

      • Corticoïde

      • Inhibiteur de calcineurine

      • Antiprolifératif

  • Traitement du rejet

    • Bolus de corticoïdes

    • Anticorps antilymphocytaires


Les inhibiteurs de la synapse immunitaire : induction de la tolérance?


Plus logique de chercher à bloquer le signal 2 que le signal de l’antigène chez un greffé d’organe

CD4

Pas de perception du signal 1

Pas d’activation

Pas d’anergie,

Pas de tolérance

TCR

CD80

ou

CD86

CD28

CD4

Perception du signal 1

Pas de perception du signal 2

Pas d’activation

Anergie

Tolérance

TCR

CD80

ou

CD86

CD28


B7 =CD80/86

CD40L=CD154


Agir sur le couple CD40/CD40L ou sur CD28/B7 pour prévenir le second signal donné au lymphocyte T et induire l’anergie sélective des lymphocytes T qui ont reçu un signal 1


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