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平成1 9 年 5 月 27 日  第 23 回広友会総会にて PowerPoint PPT Presentation


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平成1 9 年 5 月 27 日  第 23 回広友会総会にて. 血友病の基礎と最近の知見 - 特にインヒビターについて -. 奈良県立医科大学     小児科     嶋 緑倫. 血友病A治療製剤の純度向上. 製剤 血漿 クリオ製剤 濃縮製剤 加熱濃縮製剤 モノクローナル抗体製剤 遺伝子組み換え型製剤 アルブミン無添加組み換え型製剤. 承認 1970 1979 1985 1988 1993 2001. 第 Ⅷ 因子活性 (u/ml) 1 2 25 25 25 、 50 、 100 100

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平成1 9 年 5 月 27 日  第 23 回広友会総会にて

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Presentation Transcript


Slide1 l.jpg

平成19年5月27日 

第23回広友会総会にて

血友病の基礎と最近の知見

-特にインヒビターについて-

奈良県立医科大学

    小児科

    嶋 緑倫


Slide2 l.jpg

血友病A治療製剤の純度向上

製剤

血漿

クリオ製剤

濃縮製剤

加熱濃縮製剤

モノクローナル抗体製剤

遺伝子組み換え型製剤

アルブミン無添加組み換え型製剤

承認

1970

1979

1985

1988

1993

2001

第Ⅷ因子活性

(u/ml)

1

2

25

25

25、50、100

100

100、200、400

比活性

(u/mg)

0.012-0.015

0.25

0.41-0.86

0.52-1.015

2.5、5,10

12.8

4753


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安全な製剤のために実施されている操作

1.原料血漿や最終製品の核酸増幅検査(NAT)

2.加熱処理

3.有機溶媒/界面活性剤(S/D)処理

4. ウイルス除去膜ろ過(ナノフィルトレーション)

5.イムノアフィニティークロマトグラフィー

6. イオン交換クロマトグラフィー


Slide4 l.jpg

血友病のインヒビターとは?

 製剤中の第VIII因子あるいは第IX因子を非自己として認識して出現する抗体

インヒビター

第VIII因子

製剤

第Ⅷ因子

Bリンパ球

血液

インヒビター陽性


Slide5 l.jpg

血友病インヒビター

種類:

 抗Ⅷ因子同種抗体、Ⅸ因子同種抗体

 抗Ⅷ因子自己抗体(後天性血友病A)

免疫学的特性:

IgG(IgG4中心)

フェノタイプ:

Low responder <5 BU/ml

High responder ≥5 BU/ml

 一過性

Anamnestic response

 タイプ1、タイプ2


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インヒビターが疑われるとき

 第VIII因子製剤や第IX因子製剤による

補充療法の止血効果が悪くなってきたとき 

製剤の回収率の低下

凝固因子活性の半減期の低下

インヒビターの測定


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第VIII因子製剤(50単位/kg)

(%)

100

第VIII因子活性

50

25

30分

12時間

24時間


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インヒビターの定義

ベセスダ法

正常血漿1ml中の第VIII因子あるいは第IX因子

活性を50%不活性化する抗体を1ベセスダ

単位/mlと定義する

インヒビター陽性 >0.5~0.6 ベセスダ単位/ml


Slide9 l.jpg

インヒビター力価

第VIII因子活性

第VIII因子製剤

1000

100

100

14

第VIII因子製剤投与後日数


Slide10 l.jpg

血友病Aインヒビターの発生率と保有率

発生率(incidence)

 15~52%(血友病A<2%)

保有率(prevalence)

8~10%

インヒビター発生と投与日数

 10日(中央値)


Slide11 l.jpg

血友病Bインヒビターの発生率と特徴

1.発生率(incidence)

 血友病Aインヒビターより低い 1.5~3%

2.投与日数

 中央値:9~11投与日数

3. アレルギー症状、アナフィラキシー症状多い


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1.患者由来

インヒビターの発生要因

血友病重症度

遺伝子異常の種類

人種

インヒビターの家族歴

治療開始年齢

2.治療由来

製剤:血漿由来, 遺伝子組み換え型製剤

FVIII/VWF製剤

製剤の製法、ウイルス不活化工程

輸血、免疫賦活化(感染、予防接種)

他の薬物療法(インターフェロン)


Slide13 l.jpg

インヒビター発生率に関する議論

インヒビターの発生と投与開始年齢

早く補充療法を開始するとインヒビターは

発生しやすいか?


Slide14 l.jpg

1)Lorenzo et al. Br J Haematol 2001

62例のPUPs(<2%)における初回投与年齢と

インヒビター発生率:

0-6か月(41%), 6か月-1.0歳 (29%), >1(12%)

2)van der Bom et al. Thromb Haemost 2003

81例の重症血友病A患者100投与日でのインヒビター発生率と初回

投与年齢:

0-6か月(34%), 6か月-1.0歳 (20%), >1歳-1歳6か月 (13%)

3)Goudemand J et al. Blood 2006

62例のPUPs,6か月以内に初回投与した群のインヒビター発生率は高い


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3)Santagostino E et al. Blood ( ASH 2004)

102例の重症血友病Aにおけるインヒビター発現リスク:

インヒビター発現率と輸注開始年齢に関連なし

4)Kreutz W et al. Blood (ASH 2004)

血友病A176例、血友病B 30例のPUPsにおける

インヒビター発現率:

インヒビター発現率と輸注開始年齢に関連なし、

primary prophylaxis<on demand補充療法


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インヒビター発生率に関する議論

インヒビターの発生率と製剤

インヒビターの発生率は遺伝子組み換え型製剤と血漿由来製剤で違うか?

遺伝子組み換え型第VIII因子製剤の国際臨床

研究では発生率は24-33%と血漿由来製剤の率

より高い。

従来の調査では検出できなかった一過性の

インヒビターや補充療法が続行できる低力価の

インヒビターが検出されたため。

治療抵抗性のインヒビターの発生率は変わらない


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Influence of the type of factor VIII concentrate on the incidence of factor VIII inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A:further clarifications on the cohorts’ followup.

Goudemand J, Rothschild C, Demiguel V, et al. Blood. 2006; 107: 46-51.

重症血友病APUPs 62例を対象にフォンヴィレブランド因子

(von Willebrand因子:VWF)含有血漿由来製剤

(FVIII/VWF)と遺伝子組み換え型製剤(rFVIII)の

後ろ向き調査報告

3つのグループ

all inhibitor (インヒビター力価>0.6BU)

high inhibitor (インヒビター力価>5BU)

high inhibitor and/or ITI


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結果

1.インヒビター発生率 rFVIII>FVIII/VWF:

all inhibitor、high inhibitor/ITI

2.インヒビター発生率 rFVIII=FVIII/VWF

high inhibitor

注意:本調査は遺伝子組み換え型第VIII因子

製剤とvon Willebrand因子含有製剤との比較

であり、von Willebrand因子を含有しない血漿

由来第VIII因子製剤は調査対象になっていない。


Slide19 l.jpg

表1  インヒビター保有血友病に対する治療

● 急性出血時もしくは手術時の止血療法

  ・ バイパス止血療法

  ・ インヒビター中和療法

● インヒビター消失を目的とした治療

  ・ 免疫寛容導入(Immune Tolerance

Induction; ITI)療法


Slide20 l.jpg

治療法

種 類

製 剤 名

製造/販売会社名

規格(溶解液量)

バイパス                            止血療法

血漿由来活性型

プロトロンビン複合体製剤                                                (aPCC)

ファイバ®

バクスター

500単位(10 ml) 1,000単位(20 ml)

遺伝子組換え活性型

第VII因子(FVIIa)製剤

ノボセブン®

ノボノルディスクファーマ

1.2 mg(2.2 ml) 4.8 mg(8.5 ml)

インヒビター                            中和療法

血漿由来第VIII因子製剤

クロスエイトM®

日本赤十字社

250単位(10 ml)        500単位(10 ml)         1,000単位(10 ml)

遺伝子組換え型

第VIII因子製剤

コージネイト®FSバイオセット

バイエル薬品

250単位(2.5 ml)        500単位(2.5 ml)           1,000単位(2.5 ml)

血漿由来

第VIII因子/VWF

複合体製剤

アドベイト®

バクスター

250単位(5 ml)           500単位(5 ml)          1,000単位(5 ml)

コンファクト®F

化血研/藤沢薬品

250単位(10 ml)          500単位(20 ml)           1,000単位(40 ml)

血漿由来

第Ⅸ因子製剤

クリスマシン®-M

ベネシス/

三菱ウェルファーマ

400単位(4 ml)        1,000単位(10 ml)

ノバクト®M

化血研/藤沢薬品

250単位(5 ml)           500単位(10 ml)            1,000単位(20 ml)


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バイパス製剤の使用方法

製 剤

推奨される用法・用量

コ メ ン ト

aPCC

50-100 単位/kg

8-12時間毎1-3回/日

1日最大投与量は200単位/kgを超えない。

血友病Bインヒビターのみならず、血友病Aインヒビターの一部では輸注後にインヒビターが上昇することがある。

重篤な出血や手術時は8-12時間毎の投与が1-2週間程度必要であるが、わが国では保険診療上、原則として連続3日以内の使用と定められている。

トラネキサム酸との同時使用は避けるべきである。

rFVIIa製剤

90-120 μg/kg

2-3時間毎1-3回/日

小児では半減期が短いため、2時間毎の投与間隔が推奨される。

出血後可及的早期の投与がより有効である。

重篤な出血や手術時は2時間毎の投与を1-2日間行い、以後は徐々に投与間隔を延ばしながら1-2週間投与する。

急性出血時や手術、抜歯時にはトラネキサム酸との併用*が有効であるが、腎尿路出血では併用しない。

∗ トラネキサム酸25mg/kgを8時間毎の経口投与もしくは10mg/kgを8時間毎の静注

aPCC:活性型プロトロンビン複合体製剤、rFVIIa:遺伝子組換え活性型第VII因子


Slide22 l.jpg

APCCとrFVIIaの長所短所

APCC

rFVIIa

長所

 遺伝子組み換え型

 作用時間 長い       

 インヒビターへの影響 なし

 投与回数 少ない

 血栓症発症リスク 少ない

 手術の止血療法

 血友病Bアナフィラキシー例 使用可

短所

 血漿由来

 作用時間 短い(半減期は2.5h)

 インヒビターの影響あり

 投与回数 多い


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インヒビター治療の問題点

1.全国多施設で実施

5000人の患者が1000以上の施設で治療

2.経験と独自の治療方針

  施設間格差

3.検査およびモニタリングの困難性

4.医療連携の不備


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バイパス止血療法の動向

ファイバに起因する血栓症発症

16 血栓性エピソード/3.95x105回の投与

DIC, 心筋梗塞が多い

13/16(81%)血栓症発症リスク有り

   ・過剰投与 8/16(50%)

     >400U/kg (2), >300(3), >200(3)

   ・肥満   2/16 (12%)

   ・aPCC投与直前にVIIa製剤の投与

   ・冠状動脈疾患

   ・カテーテル

Ehrlich HJ et al: Haemophilia (2002)


Slide25 l.jpg

バイパス止血療法の動向

ノボセブンに起因する血栓症の発症

1.Lusher J et al:Blood Coagulation and Fibrinolysis(1998)

1488出血エピソード、8000回の投与から

DIC 2症例(APCC投与後、広範な壊死と細菌感染症)

   狭心症 2症例(SLE, FXI インヒビター症例)

2.Peerlinck K et al: Thromb Haemost(1999)

急性心筋梗塞 72歳 抜糸時の持続輸注療法時

3.Rosenfeld SB et al:Thromb Haemost (2002)

肺塞栓症 22歳  aPCC製剤とrFVIIaの長期反復投与後

4.Van Der Planken MG et al: Blood Coagul Fibrinolysis (2002)

深部静脈血栓症 38歳 感染症と肛門周囲潰瘍、長期投与

 (1ヶ月)


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新しいバイパス療法

1.rFVIIa高用量療法

2.バイパス製剤の予防的投与

3.新たなバイパス療法製剤の開発

 MC710(化血研):VIIa +X製剤

 アナログrFVIIa(ノボ):rFVIIa変異体


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高用量ノボセブン投与の有効性

Kavakli K, et al. Thromb Haemost 2006;95:600-5


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ノボセブン高用量単回投与試験の結論

1.ノボセブン 270 g/kgの単回ボーラス投与は、止血効果、関節可動域拡大、疼痛コントロールの点で、標準投与3回と同等の結果が期待できる。

2.インヒビター保有患者において、ノボセブンの標準投与法並びに高用量投与法のいずれにおいても安全性に問題は認められなかった。

3.ノボセブンの単回高用量ボーラス投与は、止血に必要な注射の回数を減らす可能性がある。


Slide29 l.jpg

バイパス療法の予防的治療

予防治療の原理

 止血に必要な製剤投与量>予防に必要な投与量

〔例〕定期補充療法 >1%で予防効果あり

バイパス療法でも可能か?


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血友病インヒビター陽性例の治療目標

インヒビターを除去して通常の血友病に戻る

免疫寛容療法

(Immune tolerance induction:ITI)


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ITIの最初の報告

Brackmannら(Lancet 1979)

20歳の血友病Aインヒビター例

FVIII 100U/kg+APCC製剤60U/kg

3か月後インヒビター 1BU/ml

7か月後 インヒビター消失


Slide32 l.jpg

代表的なITIプロトコール

1.Bonn(高用量法)

100-200 U/kg 2x/日(HR), 50-100 U/kg/日、隔日(LR)

2.Mälmo

protein Aカラムで抗体吸着(<10BU)

FVIII:C>30%に維持,γ-globulin, cyclophosphamide

3.Mauser-Bunschoten(低用量法)

25-50 U/kg 隔日または3回/週


Slide33 l.jpg

奈良医大小児科ITIプロトコール

◆対象:インヒビター力価<5BU/ml

◆製剤:血漿由来, 遺伝子組み換え型VIII製剤

◆投与量:50-100単位/kg

 連日2週、以後3-3.5回/週


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100単位/kg

連日

pdFVIII製剤

100

単位/kg

週3回

1,000

100

10

1

70単位/kg

週3回

出血回数

(回/年)

50単位/kg

週3回

インヒビター力価

( BU/ml )

25単位/kg

週3回

20

10

’94

’95

’96

’97

’98

’99

’00

’01

’02

’03

ITI 開始前後のインヒビターの推移と出血頻度(症例1)


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50単位/kg

連日

rFVIII製剤

1,000

100

10

1

出血回数

(回/年)

50単位/kg

週3回

50単位/kg

週4回

インヒビター力価

( BU/ml )

20単位/kg

週3回

100

50

’96

’97

’98

’99

’00

’01

’02

’03

ITI開始前後のインヒビターの推移と出血頻度(症例2)


Slide36 l.jpg

ITI成功因子は?

年齢

インヒビター出現-ITI開始期間

過去のインヒビター力価

ITI開始時のインヒビター力価

ITI中のインヒビター力価

製剤投与量

製剤の種類


Slide37 l.jpg

インヒビター

消失までの

期間

ITI開始時

インヒビター

値(BU/ml)

ITI開始後

インヒビター

最高値(BU/ml)

インヒビター

出現からITI

までの期間

インヒビター

過去の最高値

(BU/ml)

インヒビター

出現時年齢

ITI開始

時年齢

転 帰

症 例

成功

成功

成功

成功

成功

成功

成功

2BU

中止

中止

0.9

34

0.9

102

17

<0.5

390

1.4

100

2,700

204

3か月

12か月

1か月

24か月

0か月

12か月

3か月

<0.5

0.75

0.9

2.0

3.9

<0.5

3.0

0.5

6.5

6.0

4.1

6歳

17歳

14歳

9歳

8歳

5歳

3歳

7歳

2歳

13歳

2歳

4.5年

15年

10年

8年

7年

4年

2年

6年

1年5月

7年

1年

5*

6*

10

11

1歳6か月

1歳9か月

3歳8か月

1歳1か月

1歳11か月

1歳10か月

11か月

1歳3か月

1歳3か月

6歳11か月

10か月

75

346

532

5

62

30

67

12

24

76

80

成功


Slide38 l.jpg

ITI開始後抗体が減少したがなかなか消失

しないとき

中止すべきか

続行すべきか


Slide39 l.jpg

100単位/kg

連日

rFVIII製剤

1,000

100

10

1

出血回数

(回/年)

100単位/kg

週4回

100単位/kg

週3.5回

インヒビター力価

( BU/ml )

40

20

’96

’97

’98

’99

’00

’01

’02

’03

ITI開始前後のインヒビターの推移と出血頻度


Slide40 l.jpg

9

血友病治療の将来

長時間作用型製剤

遺伝子治療

細胞補充療法

肝(細胞)移植


Slide41 l.jpg

長時間作用型製剤の開発

凝固因子の修飾による方法

1)PEG(ポリエチレングリコール)化製剤

 例:PEG インターフェロン 

2)PEG化リポソーム製剤

例:PEGLip-FVIII

3)ポリシアル化

4)安定型活性型第VIII因子

  (1)プロテインC抵抗性FVIII

  (2)A2-A3架橋FVIII


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80-110 nm

PEG 2000

ポリエチレングリコール-リポソーム(PEG-Lip)膜で

安定化されたFVIIIの模式図

リン脂質

FVIII

脂質二重層


Slide43 l.jpg

血友病遺伝子治療

1)ウイルスベクターを用いる方法

(1)Avigenトライアル

筋肉

FIX発現

アデノ関連ウイルス(AAV)- FIX遺伝子

(2)Chironトライアル

肝臓

FVIII発現

脾臓

末梢静脈

レトロウイルスーBDDFVIII

(3)新たなウイルスベクター

レンチウイルスベクター


Slide44 l.jpg

血友病遺伝子治療

2)遺伝子導入細胞補充

(1)TKTトライアル

BDDFVIII遺伝子

FVIII発現

増殖

皮膚から採取した

繊維芽細胞

(2)新たな方法

幹細胞、骨髄巨核球、肝細胞、ES細胞に遺伝子導入


Slide45 l.jpg

1. 肝移植

  脳死移植

  生体肝移植

2.肝細胞移植

移植

移植

ヒト肝細胞

血友病マウス

uPA/SCIDマウス

第VIII因子遺伝子

第IX因子遺伝子

患者から採取した

肝細胞

患者


Slide46 l.jpg

マウス腎被膜下に移植した

マウス肝細胞組織

Ohashi et al Hepatology Vol41,132-140,2005


Slide47 l.jpg

9

血友病遺伝子異常を修復する治療

Zinc (亜鉛) finger DNA protein:

1つの亜鉛イオンから細長いアミノ酸配列が突き出したような形

をしている。これをヒトの細胞に挿入すると、間違った遺伝子情報

を持つDNA構造部分に自動的に結合して、体の先天的な

修復メカニズムを刺激し、問題のある部分を正しい塩基配列に

直させる(Nature 2005)。


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