第 十 七 章  合成抗菌药
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第 十 七 章 合成抗菌药 ( Synthetic Antibacterial Agents ). 安徽中医学院药物化学 - 制药工程教研室. 合成抗菌药的种类 :. 第一节、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂. Sulfonamides and Antibacterial Synergists. 1932 年 Domagk 等研究发现了 含有磺酰氨基团的 偶氮染料 百浪多息 对感染了链球菌的小白鼠有保护 作用,同时也成功地挽救了女儿的生命。由此合成 并开发出了一系列的磺胺药物。. 一、磺胺类抗菌药的发现与发展. Gerhard Domagk

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第 十 七 章 合成抗菌药(Synthetic Antibacterial Agents)

安徽中医学院药物化学-制药工程教研室



第一节、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂

Sulfonamides and Antibacterial Synergists


1932年Domagk等研究发现了含有磺酰氨基团的

偶氮染料百浪多息对感染了链球菌的小白鼠有保护

作用,同时也成功地挽救了女儿的生命。由此合成

并开发出了一系列的磺胺药物。

一、磺胺类抗菌药的发现与发展

Gerhard Domagk

1939 Nobel prize


1、磺胺基本结构的发现


2、磺胺类药物的发展-1

  • 1.磺胺类药物发展的第一个时期:1945年以前,研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。


2、磺胺类药物的发展-2

  • 2.磺胺类药物发展的第二个时期:20世纪50年代以后,研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度,减轻对肾脏的损害和降低副作用,以及寻找中效乃至长效的磺胺类药物。


3、磺胺类药物的现状

  • 随着科学技术的发展,磺胺类药物大多数于已退出历史舞台,目前在临床上仍有使用的磺胺醋酰钠(用眼科感染疾病)、磺胺嘧啶(SD)(用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌感染疾病的治疗)、磺胺甲噁唑(SMZ)(与TMP组成复方,称为复方新诺明)为广谱抗菌药。

  • 但磺胺类药物在药物化学发展史上是十分重要的。尤其是代谢拮抗学说的创立对当今药物研究仍具有指导意义。


、磺胺类药物的构效关系


、抗菌增效剂


、抗菌增效剂


、作用机制


Wood-Fields 代谢拮抗学说

代谢拮抗:是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物,使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用,或掺入生物大分子的合成之中,形成伪生物大分子,导致致死合成,从而影响细菌的生长.代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗肿瘤、抗病毒药物的设计中。


、磺胺类药物的基本性质


、Synthesis of SMZ


、Synthesis of TMP


第二节、喹诺酮类及噁唑烷酮类抗菌药

Quinolone Antimicrobial and Oxazolidone Antibacterial Agents






二、喹诺酮类药物的特点、副作用及耐药性

1.特点①广谱,杀菌力强; ②组织分布广; ③稳定 ; ④结构简单,易合成,价廉.

2.作用:抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗结核菌.

3.副作用及耐药性: CNS的毒性,致头晕、头痛、失眠(作用于中枢的GABA受体)。软骨组织的毒性,孕妇、儿童禁用(与Ca离子络合)。结晶尿,结石。光毒性.


三、喹诺酮类药物的作用机制

喹诺酮类药物是以细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点,通过与它们形成稳定的复合物,干扰细菌DNA的合成,抑制细菌细胞的生长和分裂,而产生抗菌作用。

DNA回旋酶是四叠体结构的蛋白,由两个A亚基和两个B亚基聚合组成,A亚基由基因gyrA控制,B亚基由基因gyrB控制。DNA回旋酶在与细菌的DNA结合过程中,回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口,产生正超螺旋的DNA,随后在B亚基的介导下使ATP水解,前链移至缺口之后,最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋.








左氧氟沙星的合成

Reference:李家明,王刚等.左氧氟沙星不对称合成工艺的研究.中国药物化学杂杂志,2000,10(4):276-278


六、喹诺酮类药物的基本性质

1、酸碱两性

7位含有含氮原子杂环的喹诺酮类药物具有酸碱两性,可以溶于酸液中又可溶于碱液中。其含量测定可以用高氯酸滴定法测定,从2000年开始药典改用HPLC法进行含量测定,测定方法更加科学合理。


2络合性能

喹诺酮类抗菌药物的结构中3位为羧基,4位为羰基,该结构极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物,不仅降低了药物的抗菌活性,同时也使体内的金属离子流失,尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用,同时对老人和儿童不宜多用。


3、稳定性

诺氟沙星在室温下相对稳定,但光照可分解,可检测出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50h,可生成69%的脱酸物(III)。


3、稳定性

环丙沙星的稳定性较好,室温保存5年未见异常。当在0.05mol/L盐酸中,90℃加热或用1%本品水溶液经50000Lux光照12h后,可检出以下分解产物。


七、噁唑烷酮类抗菌药


第三节 抗结核药物

Tuberculostatics


  • 据估计,全球约有1亿人被结核杆菌感染,其中约1/10患病。结核病过去被称为“痨症”,属传染性难治之症。随着链霉素等药物问世后,结核病是可以治愈的。结核病只要进行积极预防,正确治疗是可以控制的。但近年来,耐药性结核杆菌菌株的出现,给结核病的防治提出了新的挑战。


抗结核病药物的分类

  • 结核杆菌是一种具有特殊细胞壁的耐酸杆菌,其细胞上富有类脂,具有高度的亲水性,对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定,这给治疗带来了一定的难度。自链霉素问世后,结核病是可以治愈的。目前抗结核病药物按来源可分为:




二、抗结核抗生素

1、氨基糖苷类抗生素:链霉素、卡那霉素

链霉素:1944年发现,1948年确证结构。结构组成:链霉胍+链霉糖+N-甲基葡萄糖胺。分子结构中有三个碱性中心,可以和各种酸成盐,水溶性较强,因在胃肠吸收极少,通常用注射剂,临床上用硫酸盐。


链霉素作用:对结核杆菌和G-的抗菌作用强。临床上用于治疗各种结核病,特别对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好疗效。对尿路感染、肠道感染、败血症等也有效。

毒副作用:第八对脑N的毒性: 听N,致耳聋; 前庭N,致头晕;对肾脏也有毒性。

耐药性: 钝化酶: 磷酰基转移酶(—OH 磷酰化) 腺苷转移酶(—OH腺苷化)


2.利福霉素类




构效关系(SAR)

(1)5、6、17、19位- OH是抗菌活性的 必需基团。

(2)大环上的双键氢化,则活性↓。

(3)大环打开,失活。

(4)8位上引入含N的亚胺, 肟、腙等取代基,水溶性增加,则抗菌活性↑


第三节 合成抗真菌药

Synthetic antifungal agents


浅表真菌感染

  • 真菌可引起皮肤、黏膜等浅表处的真菌感染,称为浅表真菌感染。是一种常见病。

  • 居住环境较差、气候潮湿;

  • 卫生习惯不好,生活质量

    低下的人群更易发生。

    特点:传染性强但危害相对

    较弱。


深部真菌感染

  • 真菌也可引起皮下组织、内脏等深部组织的感染,称为深部真菌感染。

  • 原因:抗生素的大量使用或滥用---菌群失调。

  • 免疫抑制剂的大量应用---皮质激素;器官移植。

  • 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁人体免疫力。

  • 特点:传染性小但危害大,常可导致死亡。


抗真菌药物的分类

多烯类---两性霉素

抗真菌抗生素

非多烯类---癣可宁

抗真菌药

氮唑类---氟康唑

合成抗真菌药

非氮唑类---特比萘芬


抗真菌抗生素(多烯类)

两性霉素B Amphotericin B

多烯类主要对深部真菌感染有效。结构

上为12~37个碳原子的大环内酯,

一般含有4~7个共轭双键,性质

不稳定,可被光、热、氧化等破坏。


两性霉素B Amphotericin B

本品为橙黄色针状或柱状结晶,无臭无味。溶于二甲亚砜、微溶于DMF、甲醇,不溶于水、丙酮、乙醚等。有吸湿性,在日光下易被破坏失效。本品在pH4~10稳定,遇光、热不稳定;结构中含有氨基和羧基,故有酸碱两性。

本品为多烯类抗生素,用于治疗深部真菌感染,但口服吸收少,不良反应多。


抗真菌抗生素(非多烯类)

非多烯类对浅表真菌感染有效。灰黄霉素对皮肤真菌感染有效,但有一定的毒性,一般外用。癣可宁的疗效与灰黄霉素相似,不良反应较少。


合成抗真菌药一、唑类抗真菌药

  • 于20世纪60年代后期问世—克霉唑、咪康唑。

  • 大量的唑类药物被开发用于临床

    —可以治疗浅表、深部真菌感染。

    —有外用的药物,也有口服、静脉注射用的药物。


唑类抗真菌药物分类—(咪唑类、三氮唑类)

1.分子结构中至少含有一个唑环,可以是咪唑,也可以是三氮唑;

2.都是以唑环1位N原子通过中心碳原子与芳基Ar相连;

3.芳基Ar一般为一卤代或二卤代苯环。



1.咪唑类抗真菌药

  • 概述:

    1969年合成抗真菌药中克霉唑的发现,促进了咪唑类抗真菌药的迅速发展。


克霉唑、益康唑和咪康唑是咪唑类抗真菌药中

最早应用于临床的。局部使用非常有效,但口服

的生物利用度低及较差的持续血浆浓度,静脉给药毒性较高。

进一步的研究是设计对代谢稳定,且亲脂性也

比较低的药物,以改善口服生物利用度和维持血

浆药物浓度。


2.三唑类抗真菌药物


Clotrimazole

典型药物

克霉唑Clotrimazole

临床:主要用于皮肤念珠菌感染,体癣、甲癣、脚癣、花斑癣等;黏膜念珠菌感染,如唇部、肛门、外阴、指间感染;阴道念珠菌感染所致的阴道炎等。

化学名为二苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷;Diphenyl-(2-

Chlorophenyl)-1-imidazolidinylmethane.

性状:本品为白色至微黄色结晶性粉末,无臭,无味,稍有吸

湿性;不溶于甲醇或氯仿,溶于丙酮或乙醇。在酸性水溶液中

煮沸易水解。高浓度溶液避光,低温下稳定。Mp.140~145℃


Synthesis of clotrimazole

典型药物

Synthesis of Clotrimazole


Fluconazole

典型药物

氟康唑Fluconazole

临床:本品为氟代三唑类广谱抗真菌药,抗菌谱与酮康唑相似,长效,对深部真菌感染有效,抗菌作用强,口服吸收良好。主要用于念珠菌和隐球菌感染的治疗,对癌症患者的口咽念珠菌感染有效。

化学名为2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丙醇;2-

(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol.

商品名大扶康。

性状:本品为白色或类白色结晶性粉末,mp.137~141℃ .在甲醇中易溶,

在乙醇中溶解,在二氯甲烷、水或醋酸中微溶,在乙醚中不溶。


Preparation of fluconazole

典型药物

Preparation of Fluconazole



Nonazloe antifungal agents
二、非唑类抗真菌药Nonazloe antifungal agents

1. 烯丙胺类抗真菌药


  • 2.硫代氨基甲酸酯类抗真菌药


5-氟胞嘧啶对真菌中的曲霉菌、念珠菌、分支孢子菌、隐球菌有抑制作用。常与两性霉素B合用,以减少耐药菌株。

  • 3. 5-氟胞嘧啶


临床用于治疗白癣症、皮肤念珠菌病、白癜风、甲癣等真菌感染。不仅扩散性 好,作用时间长,且能根治皮肤真菌感染。为理想的抗浅表表真菌药。

  • 4.阿莫罗芬(Amorolfine)


环吡酮 好,作用时间长,且能根治皮肤真菌感染。为理想的抗浅表表真菌药。

  • 5. 环吡酮胺(Ciclopirox)

环吡酮乙醇胺盐(1 :1)


Terbinafine
特比萘芬 好,作用时间长,且能根治皮肤真菌感染。为理想的抗浅表表真菌药。Terbinafine

化学名为(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺;

(E)-N-(6,6-dimethyl-hept-2-en-4-ynyl)-N-methyl-

naphthalen-1-ylmethyl-amine,又名坦平那芬。

性状:本品盐酸盐为白色晶体(异丙醇:乙醚),mp.195~198℃ .

本品的抗菌谱比萘替芬更广,抗菌活性更高。安全、毒性低、副作用小,

口服和外用耐受性好,无致畸性或胚胎毒性。临床用于各种皮肤真菌感

染和指甲真菌感染。


Synthesis of terbinafine
Synthesis of Terbinafine 好,作用时间长,且能根治皮肤真菌感染。为理想的抗浅表表真菌药。


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