XV Workshop Internacional de                     Hepatites Virais de Pernambuco
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Avanços no Tratamento da Encefalopatia Hepática PowerPoint PPT Presentation


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XV Workshop Internacional de Hepatites Virais de Pernambuco Recife, Junho de 2011. Avanços no Tratamento da Encefalopatia Hepática. Mário Reis Álvares-da-Silva Professor Adjunto-Doutor de Hepatologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul

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Avanços no Tratamento da Encefalopatia Hepática

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Presentation Transcript


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

XV Workshop Internacional de Hepatites Virais de Pernambuco

Recife, Junho de 2011

Avanços no Tratamento da Encefalopatia Hepática

Mário Reis Álvares-da-Silva Professor Adjunto-Doutor de Hepatologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Porto Alegre, Brasil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Declaração de conflitos de interesse

  • Nos últimos 12 meses exerci atividades para

    • Bayer Healthcare (consultor)

    • Biolab-Merz (consultor e speaker)

    • Janssen-Cilag (speaker)

    • MSD(consultor, speaker e investigador)

    • Roche(consultor, speaker e investigador)

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Encefalopatia hepática – aspectos gerais

  • Síndrome neuropsiquiátrica

  • Complicação frequente da cirrose

  • Amplo espectro de sinais e sintomas

  • Secundária à lesão hepática grave

    • Doença hepática aguda

    • Doença hepática crônica

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

As apresentações clínicas da EH crônica têm padrão peculiar

EH persistente

EH mínima

EH episódica

*

*

*

dias a meses

dias a meses

dias a meses

* nível clínico de detecção

Bajaj et al, Alim Pharmacol Ther 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

O controle da amônia envolve duas principais enzimas

  • Glutaminase (PAG)

    • Glutamina  Glutamato + NH3

  • Glutamino-sintetase (GS)

    • Glutamato + NH3  Glutamina

  • Gln e Glu doadores ± receptores NH3

  • Gln seria reservatório ± fonte de NH3

Wright et al, Liver Int 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Metabolismo da amônia

Nitrogênio (dieta)

sangue

enterócito

bactérias

glicose, AG

cetonas

PAG 80%

Gln

NH3

NH3

NH3

bactérias

glicose, AG

cetonas

Gln

PAG 20%

NH3

NH3

NH3

50%

50%

NH3–20%

Excreção renal

Ureia – 80%

Wright et al, Liver Int 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Metabolismo intra-hepático da amônia

Hepatócitos perivenulares

Hepatócitos periportais

Y

Y

GS

PAG

Gln

Krebs

Ureia

NH3

Ciclo da ureia

Veia porta

Veia hepática

GS Glu + NH3 = Gln

PAG Gln= Glu + NH3

Wright et al, Liver Int 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Metabolismo intra-hepático da amônia

Hepatócitos perivenulares

Hepatócitos periportais

Y

Y

GS

PAG

Krebs

Gln

NH3

Ureia

Ciclo da ureia

Shunts PS

NH3

Wright et al, Liver Int 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Quais as consequências do aumento de amônia?

  • Efeito tóxico central

  • Cérebro não remove amônia

    • Não tem ciclo da ureia

  • Metabolismo alternativo - GS

    • Glutamato + amônia = glutamina

    • Barreira HE é impermeável a glutamato

Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Astrocitose Alzheimer tipo II

 Permeabilidade da BHE

 GABA

mIns

Gln

Gln

 Glutamina

NH3

 Metabolismo glicogênio

Citocinas pró-inflamatórias Hiponatremia

Blei, J Hepatol 2004; Shawcross et al, J Hepatol 2004; Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento

Rins

NH3

Intestino

 amônia sérica

Fígado

Translocação bacteriana

Músculos

 quimiotaxia neutrófilos  ROS

Bactérias na circulação

EH

 pressão portal

Estado pró-inflamatório

Cérebro

Neuroinflamação

Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento

Rins

NH3

Intestino

 amônia sérica

Fígado

Translocação bacteriana

Músculos

 quimiotaxia neutrófilos  ROS

Bactérias na circulação

EH

 pressão portal

Estado pró-inflamatório

Cérebro

Neuroinflamação

Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento

Rins

NH3

Intestino

 amônia sérica

Fígado

Translocação bacteriana

Músculos

 quimiotaxia neutrófilos  ROS

Bactérias na circulação

EH

 pressão portal

Estado pró-inflamatório

Cérebro

Neuroinflamação

Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento

Rins

NH3

Intestino

 amônia sérica

Fígado

Translocação bacteriana

Músculos

 quimiotaxia neutrófilos  ROS

Bactérias na circulação

EH

 pressão portal

Estado pró-inflamatório

Cérebro

Neuroinflamação

Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento

Rins

NH3

Intestino

 amônia sérica

Fígado

Translocação bacteriana

Músculos

 quimiotaxia neutrófilos  ROS

Bactérias na circulação

EH

 pressão portal

Estado pró-inflamatório

Cérebro

Neuroinflamação

Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento

Rins

NH3

Intestino

 amônia sérica

Fígado

Translocação bacteriana

Músculos

 quimiotaxia neutrófilos  ROS

Bactérias na circulação

EH

 pressão portal

Estado pró-inflamatório

Cérebro

Neuroinflamação

Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento

Rins

NH3

Intestino

 amônia sérica

Fígado

Translocação bacteriana

Músculos

 quimiotaxia neutrófilos  ROS

Bactérias na circulação

EH

 pressão portal

Estado pró-inflamatório

Cérebro

Neuroinflamação

Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Lactulose na prevenção de novo episódio de encefalopatia

  • Pacientes com episódio EH recente

    • Randomizados 1:1 LACT VO ou PLA 14m

  • Proporção de pacientes com EH

    • LACT 19,6%; PLA 46,8%  p=0,001

    • Efeito surgiu com 4 meses de uso

    • EAs LACT  adesão ao tratamento

  • Limitação: estudo aberto

Sharma et al, Gastroenterology 2009

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Rifaximina parece ser uma droga promissora

  • Antibiótico de amplo espectro

  • Absorção oral mínima (0,4%)

  • Baixo risco de indução de resistência

  • Revisão de todos estudos disponíveis

  • Útil em EH leve a moderada

    • Mais efetiva que lactulose ± outros atbs

Bucci & Palmieri, Curr Med Res Opin 1993; Más et al, J Hepatol 2003; Jiang et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; Lawrence & Klee, Pharmacotherapy 2008

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Rifaximina parece ser uma droga promissora

Rifaximina 550 mg bid (n=140)

Cirrose ≥ 2 EH nos últimos 6 m

Placebo (n=159)

6 meses

Bass et al, NEJM 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia

  • ECR duplo-cego RIF vs PLA

  • Desfecho 1ário novo episódio EH

  • Risco EH  58% RIF vs PLA

    • HR 0,42 (IC 95% 0,28-0,64) – P<0,001

    • EH RIF 22% vs 46% PLA  NNT=4

  • Não houve EAs importantes

    • NS da droga foram desprezíveis

Bass et al, NEJM 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia

  • 91% dos pacientes usavam LACT

  • RIF+LACT é superior à LACT

    • Efeito notado com 28 dias de tratamento

  • Análise posterior - grupo com RIF

    •  tempo hospitalização e  custo

  • Mar10: aprovada para uso

Bass et al, NEJM 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Encefalopatia hepática mínima: esta condição não deve ser ignorada

  • Alterações fisiopatológicas ≅ EH clínica

    • Induz lesão do sistema nervoso central

  • Preditor de EH clínica no futuro

  • Afeta atividades diárias, expõe a riscos

  • Piora a qualidade de vida

  • Diagnóstico por testes psicométricos

Al Sibae & McGuire, Ther Clin Risk Manag 2009; Romero-Gómez, Expert Opin Pharmacother 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Encefalopatia hepática mínima afeta a capacidade de dirigir

15

Controles (n = 67)

13,1*†

Cirróticos sem EHM (n = 27)

11,9*†

12

Cirróticos com EHM (n= 51)

Cirróticos com EH (n = 22)

9

8,2*†

7,9

Mediana

6,7

5,8*†

6

4,7

4,3

3,4

3

2,0*†

1,8

1,5

1,4*†

1,0

0,9

0,7

0

Colisões

Excesso de velocidade

Saída para acostamento

Cruzar canteiro central

*P < 0,01 vs controles.

†P < 0,01 vs pacientes cirróticos sem EHM.

Bajaj et al, Am J Gastroenterology 2009

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima

  • ECR duplo-cego LOLA IV ou PLA IV

  • Cirrose Child-Pugh A (n=40)

  • PHES, CFF, posturografia, NH3, pNH3

  • Houve melhora postural e PHES

    • Houve  Δ NH3 em cirróticos com LOLA

  • Não houve diferença significativa vs PLA

Schmid et al, Liver Int 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima

TheraPeuticefficacyofORalL-orniThine-l-aspartateOnlivercirrhosisand

minimALEncephalopathy– a sinGlecenter placebo contRolleddoublE-blindstudy

PHES / Flicker

EHM - PHES ± Flicker / EEG quantitativo

Cirrose sem EH clínica

LOLA 5g 3x/dia

Placebo 3x/dia

LD-QOL, SF-36; estado nutricional; escalas psic

LD-QOL

0

60

Álvares-da-Silva et al - NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Variação dos testes diagnósticos entre a visita inicial e final do estudo

Álvares-da-Silva et al (Mai0 2011)- NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Principal estudo em EHM foi recentemente publicado

  • ECR duplo-cego rifaximina VO vs PLA

    • Dx EHM – PHES (n=42)

    • Droga oferecida por 8 semanas (550 mg bid)

  • Avaliação por PHES, capacidade de dirigir

    • Avaliadas citocinas inflamatórias e QOL

  • Grupo RIF – melhora significativa

    • PHES, capacidade de dirigir, QOL, >IL-10

Bajaj et al, Gastroenterology 2011

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil


Avan os no tratamento da encefalopatia hep tica

Mensagens para guardar

  • EH e EHM expõem os cirróticos a risco

  • Tratamento ainda tem limitações

    • Não há bons estudos em EH epis ou persistente

  • Prevenção de novo episódio de EH

    • Lactulose – benefício em 4 meses

    • Rifaximina – benefício em 30 dias

  • Tratamento da EHM – rifaximina

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