DEFICITS Immunitaires

1. DEFICITS Immunitaires Module 8 Octobre 2009 Quelles Investigations biologiques? Pour quels déficits?

3. Principes • Les investigations immunologiques seront entreprises en concertation avec un immunologiste clinicien expérimenté pour assurer une sélection appropriée des examens • Les investigations dépendent de l’état clinique, le but étant de • Définir le déficit immunitaire s’il existe • Etablir le risque du malade vis-à-vis d’infections opportunistes, pour les éviter, les prévenir ou les traiter précocément

4. Investigations de base • Hémogramme et différentiel leucocytaire (formule), à la recherche d’une • Lymphopénie • Neutrophilie • Dosage des Ig sériques • Marqueurs lymphocytaires de surface • (sous populations lymphocytaires) • CD3, 4, 8, CD19, CD16

5. Déficits en anticorps (1) • Taux d’Ig sériques, particulièrement IgA • Si normaux ou modérément bas • Taux d’Ac anti-pathogènes communs (S. pneumoniae) et anti-vaccinaux (tétanos, diphtérie, H. influenzae type b) • Si bas • Immuniser avec vaccins tués ou anatoxine/toxoide (tétanos, pneumovax, Hib) et vérifier Acs semaines + tard • Les Dosages de sous-classes IgG sont peu utiles

6. Danger • Un taux normal d’Ig n’exclut pas une déficience en anticorps significative • Les vaccins vivants doivent être évités en cas de suspicion de déficit immunitaire, car • Risque de pathologie induite • ex poliomyélite causée par vaccin oral

7. Déficits en anticorps (2) • Etablir la cause • Si absence de cellules B matures, rechercher les mutations • Bruton tyrosine kinase (X-linked) • Essentielle pour le développement des cellules B • XLA (X-linked agammaglobulinemia) • Chaine lourde mu (autosomal récessif) • Chaine légère lambda5 (autosomal récessif) • Igalpha CD79a • Si masculin, hypogammaglobulinémie, IgM élevées, ……exclure déficit CD40 ligand

8. Schémas P2/D1 • sIg, smu; CD79

9. Synapse immunologique • schémas

10. Anomalies lignée B

11. Déficits lymphocytaires T • Taux de lymphocytes et sous populations habituellement bas • HLA class I et II • Prolifération mitogènes : PHA • Prolifération antigènes : PPD, tetanus toxoid • IDR • Chercher la cause • Analyse chromosomique • Dosages enzymes ADA, PNP (hypouricémie)

12. Déficits phagocytaires • Neutropénie cyclique • Neutrophiles 3 fois par semaine pendant 1 mois • Test NBT • Déficit molécules d’adhésion CD18 • Tester chimiotactisme neutrophiles

14. Tableau • molécules • gènes

15. Déficits en complément • Vérifier activité hémolytique CH50 et AH50 • Évoquer cause secondaires: • C3Nef

16. Ressources internet • En anglais: • http://www.immunedisease.com/patients-and-families/about-pi/ (Baxter) • En français • http://www.imgt.org/textes/IMGTeducation/Tutorials/ISpathology/_FR/ (MPLefranc) • http://www.infectiologie.com/site/medias/enseignement/seminaires_desc/2009-janvier/deffimmun-descjanv09-Picard.pdf (Cap Picard) • http://www.ceredih.fr/index.php?page=demarche (démarche générale)

17. Quand consulter? • Eight or more new ear infections within one year • Two or more serious sinus infections within one year • Two or more months of antibiotics with little effect • Two or more pneumonias within one year • Failure of an infant to gain weight or grow normally • Recurrent, deep skin or organ abscesses • Persistent thrush in mouth or elsewhere on skin, after age one • Need for intravenous antibiotics to clear infections • Two or more deep-seated infections such as meningitis, osteomyelitis, cellulitis or sepsis • A family history of primary immunodeficiency

18. Détermination du risque infectieux • Probabilités d’infections • Histoire clinique complète, • avec antécédents: voyages et immunisations • Les tests sérologiques ne seront pas fiables dans le contexte • Cultures, biopsies, détection d’antigènes (IF)

19. Grands cadres infectieux • Anticorps/C • B: S pneumoniae, H influenzae, N Meningitidis, Mycoplasma • V: Enterovirus • Cellulaire • B: Salmonella, Listeria, Nocardia, Mycobacteria • V: Herpes (HSV, CMV, EBV), Papilloma, • F: Candida, Pneumocystis • P: Toxoplasma, Cryptosporidium, Microsporidium • Phagocytes • B: S Aureus, E coli, Klebsiella, Pseudomonas • F: Candida, Aspergillus

20. Chez l’adulte • Les déficits immunitaires les plus fréquents • Déficit immunitaire commun variable • Prévalence US 1/50 000 • Déficit en IgA (1/800) • Prévalence US 1/250 000 • Noirs américains 1/6000 • France 1/3000 • indétectable IgA sérique • <5 mg/dL (0.05 g/L). • Partiel IgAD = taux d’IgA détectables mais diminués IgA (plus de 2 déviations standard en dessous de la normale en fonction de l’âge).

21. DICV Clinique • 5 phénotypes • Pas de complications, • Auto-immunité, • Infiltration lymphocytaire polyclonale • Entéropathies • Pathologies lymphoïdes malignes • 3 complications: • Infections récidivantes, • Pathologies auto-immunes • Pathologies cancéreuses.

22. DICV: Quand y penser? • Cliniquement, n’importe quand, • de l’enfance à l’âge adulte. • Pics de fréquence • Enfants 1-5 ans • Adultes jeunes 16-20 ans. • Deux tiers âgés de 21 ans ou plus. • Délai diagnostic, encore x années!

23. DICVclinique • Lancet

24. DICV: Infections récidivantes • Tractus respiratoire supérieur • Otite moyenne, Sinusites • Pneumopathies • Tube digestif • Diarrhées chroniques sévères • Malabsorption • Giardia lamblia. • Chez l’enfant… retard de croissance

25. DICV Pathologies autoimmunes • Très polymorphes • Articulaire: polyarthrite • Dermatologique: vitiligo, alopécies, granulomes like • Hématologique: anémie hemolytique, thrombocytopénies, neutropénies • Digestif: anémie Biermer, gastrite atrophioque, hépatites autoimmunes, Cirrhose bilaire, hyperplasies lymphoïdes, MICI

26. DICV: Cancers • Risque élevé • Lymphomes B +++. • Association probable avec le virus d’Epstein-Barr. • Carcinomes gastriques • 50 fois plus élevé. • Melanomes malins.

27. Diagnostic différentiel? • Agammaglobulinemiae • SCID: Severe Combined Immunodeficiency • Syndrome d’OmennHypogammaglobulinémie liée à l’XEntéropathies avec fuite protéiqueThymome • Hypogammaglobulinémie secondaire à une infection • Déficits en IgA

28. Déficits IgA • Arabian peninsula - One in 142 persons. • Spain - One in 170 persons • Eastern Nigeria - One in 255 persons • Finland - One in 396 persons • Czech Republic - One in 408 persons • Basque regions of Spain and France - One in 521 persons • Iceland - One in 533 persons • England - One in 875 persons • Brazil - One in 965 persons • France - One in 3040 persons • China (Han) - One in 2600 persons • China (Zhuang) - One in 5300 persons • Japan - One in 14,850-18,500 persons • Sweden - Approximately 20,000 persons affected • United Kingdom - Approximately 120,000 persons affected (Gustafson, 1997)

29. Déficit en IgA: Clinique • asymptomatique. • En fait 80% des individus porteurs d’IgAD développent des symptômes • Otites moyennes, Sinusites, • Bronchites, Pneumonies • Infections du tube digestif • Réactions allergiques sévères après transfusions ou administrations Ig • Enfants: retards de croissance.

30. Déficit en IgA • Infections récidivantes ORL et pulmonaires +++ • pathogènes bactériens et viraux (community-acquired pneumonia) • + déficits IgG2 sous-classes à risque d’infections récidivantes S pneumoniae, H influenzae, M catarrhalis, ou Staphylococcus aureus. • Infections digestives sous forme de diarrhées chroniques(virus, bactéries, et G lamblia parasites). • Allergie alimentaire • Atopie: conjonctivite allergique, rhinite, urticaire, dermatite atopique et asthme ++ • 10-44% ont des anticorps anti-IgA pouvant entraîner des réactions aux produits contenant des IgA (sang, plasma, ou immunoglobulines).

31. Diagnostic différentiel • Déficits immunitaires primaires • agammaglobulinemia, • hypogammaglobulinemia, • selective deficiency of IgG subclasses with or without IgAD, • X-linked agammaglobulinemia, • autosomal recessive agammaglobulinemia, • impaired polysaccharide responsiveness, • B-cell disorders, • T-cell disorders, • combined B- and T-cell disorders, • CVID, • severe combined variable immunodeficiency, • transient hypogammaglobulinemia of infancy, • Wiskott-Aldrich syndrome. • Déficits immunitaires acquis • Hypogammaglobulinémia médicamenteuse (anticonvulsivants et stéroïdes), • AIDS • Hypogammaglobulinémie post infectieuse

32. Suivi? • Infections récidivantes… bronchectasies • Otites moyennes… surdités • Diarrhées chroniques… malabsorption • Retard croissance • Réactions anaphylactiques sévères aux produits sanguins

33. Prise en Charge • Délai de diagnostic (DEFI) • Exploration • http://www.ceredih.fr/documents/explorations_picard.pdf (CP) • Thérapeutique • Antibiothérapie • Curative • Préventive • Traitement de remplacement par Immunoglobulines (IVIG) • http://www.ceredih.fr/documents/substitution_Ig_bordigoni.pdf • …. Greffe de cellules souches hématopoiétiques

34. Références • DICV • http://emedicine.medscape.com/article/1051103-overview • The Lancet, Volume 372, Issue 9637, Pages 489 - 502, 9 August 2008 • IgAD • http://emedicine.medscape.com/article/136580-overview

36. Sémiologie Hématologique et Immunologique • Ex Tissus lymphoïdes et sanguins, Ex APP, suite P2 • Immunologie • Physiologie intégrée • Le ganglion • Immunité muqueuse • Immunité anti-infectieuse (MNI, VIH) • Classification de Gell et Coombs • Mécanismes physiopathologiques • Choc anaphylactique • Bases de l’auto-immunité • Auto-immunité clinique (LES)