李 瑛 国家人口计生委计划生育药具 不良反应监测中心 2009.05

1. 避孕药具不良反应监测与防治 李 瑛 国家人口计生委计划生育药具 不良反应监测中心 2009.05

2. 内 容 避孕药具不良反应监测的国内外进展 我国避孕药具不良反应监测的背景和需求 避孕药具不良反应/不良事件监测体系和方法 避孕药具不良反应/不良事件监测报告程序 避孕药具不良反应的评价和处理 避孕药具不良反应的防治策略与措施

3. 概述 • 药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、继发反应、特异性遗传素质等。 • 药品不良反应监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制过程。 • 医疗器械不良事件（medical device adverse event, MDAE）是指获准上市的、合格的医疗器械在正常使用情况下，发生的或可能发生的任何与医疗器械预期使用效果无关的有害事件。 • 医疗器械不良事件监测是指对医疗器械不良事件的发现、报告、评价和控制的过程。

4. 国外药品不良反应监测进展 历史上曾发生过无数例因药品引起器官功能损害、致残致死事件: • 1950年 女婴的外生殖器男性化畸形（600多例）与母亲孕期服用孕激素有关； • 1961年 “反应停” （沙利度安）-海豹儿（1万多例）； • 1966年 己烯雌酚-阴道腺癌（8例）等。

5. 避孕器具不良事件的警示 • 20世纪70年代，Dalken Shield宫内节育器因导致感染性流产和其后的死亡等不良事件被美国FDA停止销售。 • 美国FDA医疗器械管理条例（Regulation of Medical Devices by the Food and Drug Administration）在器械条例立法史中提及的死亡和伤害事件数据多数与三类器械相关： • 人工心脏瓣膜，512例死亡，300例伤害事件 • 心脏起搏器，89例死亡，186例伤害事件 • 宫内节育器，10例死亡，8000例伤害事件 • 欧美、日本、澳大利亚和新西兰都将宫内节育器作为第Ⅲ类医疗器械（植入人体，必须监测）列入全国性的医疗器械上市后监测项目。

6. 国外不良反应监测工作进展 • 1962,美国食品药品监督管理局（FDA)：3500报告表 • 1963,澳大利亚药品评价委员会(ADEC) ：“蓝卡”报告表向澳大利亚医疗产品管理局(TGA)报告 • 1964,英国药品安全委员会(CSD):“黄卡”制度，后更名为英国药物安全委员会(CSM) • 1968，国际药品不良反应监测中心由世界卫生组织(WHO) 在美国Alexandria Virginia（10个国家）

7. 国外不良反应监测工作进展 • 西方发达国家开展药品不良反应监测已有30-40年历史，对新产品研究开发、临床应用和市场销售都产生了良好的指导作用，有效地维护使用者的健康。 • WHO药物监察国际合作中心（UMC): 1978年在瑞典乌普萨那建立现在，近8O个国家作为成员国或联系国参加了这个国际性组织，覆盖了全球85%以上人口。 • 国际医学组织委员会（CIOMS）:从1987年开始建立了另一套ADR报告制度。收集有或没有明显因果关系的药品不良事件（ADE）；收集正常用法用量下和超剂量用药、药物混用、滥用情况下的ADR；可以直接或间接地调查、分析、估计各种药品的ADR发生率。

8. 黄卡系统在避孕药监测中的作用 • 在1968—1984年间，英国的药品安全委员会（CSM）为了评价甾体类口服避孕药（OC）与抗惊厥药或抗生素之间的交互作用时，运用了“黄卡系统”:结果发现 • 监测对象中有43例妇女使用OC同时服用抗癫痫药而怀孕 • 63例妇女使用OC同时服用抗生素的妇女而怀孕 • 提出抗癫痫药或抗生素与OC同时使用将影响避孕效果 • 这一研究结果用于指导临床安全使用避孕药。

9. 监测体系和方法 • 自愿报告制度 (Spontaneous reporting system) • 处方事件监测（Prescription-event Monitoring，PEM) • 医院集中监测系统 (Intensive hospital monitoring system) • 病例对照研究 (Case-control study) • 队列研究 (Cohort study) • 记录联接 (Recorded linkage)

10. 新西兰IUD集中监测项目 曼月乐和母体乐MCu 375 在上市后监测期间的结果比较 • 母体乐 MCu375：1991 – 2001年放置的IUD队列为 16,000 名新西兰妇女。 • 曼月乐 IUD：1998 – 2004年放置的 IUD，队列现已超过8000名妇女。 置入困难事件：曼月乐 3.6%， 母体乐 1.4%，RR = 2.7 (95% CI = 2.2 - 3.3) 置入不良反应：曼月乐 2.2%， 母体乐 1.3%，RR = 1.75 (95% CI = 1.4 - 2.3)

11. 自愿报告制度（SRS） 自愿报告制度（SRS），是一种自觉自愿并有组织的管理制度，被许多国家广泛采用。监测报告制度简便易行，监测面广，费用很低，而且不受时间限制，能够及时发现问题和提出问题，初步确定药具与所发生问题的因果关系，因此在发达国家广泛采用。

12. Report Sources • www.carm.otago.ac.nz/carm

14. 我国避孕药避孕药具依法管理面临挑战 • 《中华人民共和国药品管理法》 • 《突发公共卫生事件应急条例》 • 《药品不良反应监测管理办法》 • 《医疗器械监督管理条例》 • 《计划生育技术服务管理条例》

15. 开展避孕药具不良反应报告的必要性 • IUD是我国育龄妇女的主要避孕措施。IUD使用中存在着许多不良事件，常见的有疼痛，出血、月经改变，严重的不良事件则有严重贫血、盆腔炎、异位妊娠、子宫穿孔、IUD移位到腹腔及其他脏器，严重者导致直肠狭窄、直肠穿孔、膀胱瘘、尿道瘘等，甚至死亡。 • 避孕药品种涉及短效口服避孕药、长效口服避孕药、注射避孕针、皮下埋植剂、紧急避孕片等。使用中涉及血栓栓塞、脑卒中、心肌梗塞、肿瘤（乳腺癌、宫颈癌、肝脏良性和恶性肿瘤）、失明等严重不良反应。

16. 必要性 • 计划生育是我国长期坚持的基本国策，为育龄群众提供安全、及时、有效的避孕节育措施是人口和计划生育工作的重要任务 • 保证避孕药具的安全、有效是政府监督管理部门的职责和目标，对上市避孕药具进行不良事件监测和风险管理是实现这一目标的基本手段 • 避孕药具的问题多为国外研究结果，国内实际应用中发生的情况尚不十分明确

17. 必要性 我国避孕药具的使用特点： • 健康人使用; • 使用人数众多; • 个体使用周期长。每个人在几十年的生 育期都要选择至少一种避孕药具。 • 我国实行避孕药具政府采购和免费发放 这些特点决定了避孕药具的安全性比普通药品更为重要，必须格外关注。

18. 2004-2006年《政府采购目录》撤出的避孕药 • 口服避孕片0号（短效） • 复方左旋炔诺孕酮滴丸（短效） • 双炔失碳酯片（速效） • 左旋炔诺孕炔雌醚片（长效） • 左旋炔诺孕酮片（紧急口服避孕药） • 避孕反应抑制片（辅助口服避孕药） • 炔诺酮滴丸（探亲避孕丸） 2006年《政府采购目录》新增的避孕药 • 复方左炔诺孕酮片(21＋7) • 壬苯醇醚栓 • 壬苯醇醚膜

19. 2004年从《政府采购目录》撤出的IUD • MCu375宫内节育器 • 花式宫内节育器 • 固定式铜宫内节育器 • 高支撑力宫内节育器（高支撑165、高支撑含铜、OCu高 支撑药铜、药Ocu、活性金属环型165等） • V铜宫内节育器（ VCu宫内节育器） • 金塑铜宫内节育器 • 铜珠宫内节育器 2006年《政府采购目录》新增的IUD • MCu375型宫内节育器 （四平市鑫力医疗器械） • HCu280型花式宫内节育器

20. 需研究解决的问题 • 存在避孕药的严重不良反应问题 • 有很多与避孕药具相关的健康问题尚不清楚 • 目前的计划生育技术服务网络尚未覆盖不良反应的监测 • 从管理部门到技术服务部门未有规范化监督管理机制和技术管理条例 • 技术服务人员尚未接受过相关专业知识的系统培训

21. 计划生育药具不良反应监测体系框架 国家人口和计划 生育委员会 国家食品药品 监督管理局 国家药品不良反应监测中心 省级药品不良 反应监测中心 国家人口计生委计划生育 药具不良反应监测中心 省级计划生 育服务机构 地级计划生 育服务机构 县（区）级计划 生育服务站 乡级计划生 育服务站 社区卫生 保健中心 乡镇 卫生院

22. 理事会 学术委员会 国家人口计生委 计划生育药具不良反应监测中心 监测部 信息部 实验室 培训部 计划生育药具不良反应监测哨点 国家人口计生委计划生育药具不良反应监测中心的组织架构

23. 国家人口计生委 计划生育药具 不良反应监测中心 直报 基层（县）用户 乡镇 建立国家避孕药具不良反应监测体系 • 2005年10月国家人口计生委科技司启动10个哨点的不良反应/不良事件报告工作。 • 2007年6月启动另外20个省的试点不良反应/不良事件报告工作，全国31个省市均设立避孕药具不良反应监测试点。 • 2008年6月全国31个省市扩展到105个避孕药具不良反应监测试点。

24. 避孕药具不良报告程序与规范 • 报告机构：县级计划生育服务机构是避孕药具不良反应报告的主要机构。 • 报告人员：报告机构中具有执业资质的专业技术人员，包括执业（助理）医师、执业药师和执业护士等。 • 受理机构：国家人口和计划生育委员会计划生育药具不良反应监测中心负责受理并向国家药品不良反应监测管理部门报告。 • 报告原则：可疑即报、群发立报、哨点直报、保密原则。

25. 避孕药具不良报告程序与规范 • 报告时限：季报和年报；新的、严重10个工作日内；死亡24小时内；群体立即。 • 报告范围：避孕药品和避孕器具。 • 报告内容：避孕药品不良反应报告表、避孕器具可疑医疗器械不良事件报告表。 • 报告内容：www.scars.org.cn 在线报告

26. 避孕药品不良反应分型 • 药品不良反应主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、继发反应、特异性遗传素质等。 • 按照一般ADR 分型可将避孕药不良反应分为 A、B、C 三型。 • 按照新的药品不良反应分类方式是根据药品不良反应与药理作用的关系,并根据不同反应的英文名称第一个字母A、B、C、D、E、F、G、U 进行了排序。 • 许多不良反应涉及一种易被识别、易治疗或易避免的简单机制,但有些不良反应涉及一种以上机制。 • 以机制为根据的不良反应分类系统,使人们能找到共同的预防和治疗措施。

28. 避孕药品不良反应分型 • A 型药品不良反应:又称量变型异常,是由药物的药理作用增强所致。 其主要特点:可以预测，较为常见(一般大于1 %) 、与剂量相关、时间关系较明确、可重复性、在上市前常可发现。 • B 型药品不良反应:又称质变型异常,是与正常药理作用完全无关的一种异常反应。其主要特点:一般很难以预测,常规毒理学筛选不能发现,发生率很低,但死亡率高;罕见、非预期的、较严重、时间关系明确。 • C 型药品不良反应:一般在长期用药后出现,潜伏期较长,没有明确的时间关系,难以预测。其主要特点:背景发生率高、非特异性(指药物) 、没有明确的时间关系、潜伏期较长、不可重现、机制不清。

29. 不良反应分析 • 用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系 • 反应是否符合该药已知的不良反应类型 • 停药或减量后，反应/事件是否消失或减轻 • 再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应/事件 • 反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释

30. 关联性评价 • 肯定：单一用药，用药及反应发生时间顺序合理；停药，反应停止，或迅速减轻或好转；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已除外原患疾病等其它混杂因素影响。 • 很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。 • 可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发不良反应的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。 • 可能无关：不良反应与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药物的不良反应不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。 • 待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。 • 无法评价：报表缺项太多，报告内容因果关系难以定论，资料又无法补充。

31. 避孕药品重点报告 • 新的药品不良反应：指药品说明书中未载明的不良反应 • 药品严重不良反应： 因服用药品引起以下损害情形之一的反应： 　１．引起死亡 　２．致癌、致畸、致出生缺陷； 　３．对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残； 　４．对器官功能产生永久损伤； 　５．导致住院或住院时间延长。

32. 可疑避孕药品严重不良反应 • 严重头痛或偏头痛； • 明显的血压增高（收缩压≥180mmHg和/或舒张压≥110mmHg）； • 血栓性静脉炎或血栓栓塞症（胸部、腹部、大腿较严重的持续性疼痛）； • 心肌梗塞； • 脑卒中（出血型或梗塞型）； • 急性视觉障碍（视力障碍、闪光、锯齿样光线、失明）； • 急性肝病（肝功能异常、黄疸）； • 良/恶性肿瘤（宫颈癌、乳腺癌、肝脏肿瘤）。

33. 可疑避孕药品严重不良反应 • 可疑避孕药品不良反应：恶心、呕吐、胃纳不佳、腹泻、腹胀、腹痛；乳房触痛、乳房增大、乳房胀痛、乳房肿块；月经改变（闭经、经量过少、点滴出血、突破性出血）；发热、紧张、头痛、头晕、偏头痛、抑郁、乏力、嗜睡、失眠多梦、神经过敏；体重增加、高血压、静脉曲张、毛细血管扩张；胸痛、严重腿痛；阴道炎、衣原体感染、性欲减退；肝胆系统疾病；复视、眼肿或眼痛、视力模糊、角膜水肿；痤疮、溢脂性皮炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、色素沉着、脱发、多毛；骨密度降低、糖代谢改变、脂代谢改变、过敏反应、平滑肌瘤生长等。 • 上述可疑避孕药品不良反应如果对器官功能产生永久损伤或导致住院或住院时间延长均为严重不良反应。

34. 皮下埋植剂可疑严重不良反应/事件 • 首次发生偏头痛型头痛； • 反复发生异常剧烈头痛； • 假性脑膜瘤； • 急性视觉障碍或失明； • 明显的血压增高（收缩压≥180 mmHg和/或舒张压≥110mmHg）； • 急性肝病（肝功能异常、黄疸）。

35. 皮下埋植剂可疑严重不良反应/事件 • 月经改变（少量出血的天数增加、闭经、大量出血的天数增加）；贫血；头痛、头昏/头晕、嗜睡、抑郁、神经过敏；恶心、食欲改变；视力模糊、视神经乳头水肿；卵巢囊肿、卵巢增大、假性脑瘤；乳房触痛、乳腺纤维瘤、乳汁溢出；体重改变；胆石症、胆囊炎；异位妊娠；痤疮、色素沉着、毛发增生或脱落；糖代谢改变、异位妊娠、过敏反应等。 • 上述不良反应如果对器官功能产生永久损伤、或导致住院或住院时间延长均为严重不良反应。

36. 皮下埋植剂可疑严重不良反应/事件 • 植入局部发炎或感染、局部麻木、活动受限、局部疼痛不适、埋植剂脱出、游走、取出困难等。 • 上述不良事件如果对机体功能结构永久损伤或必须采取医疗措施以避免上述永久损伤均为严重伤害事件。

37. 避孕器具重点报告 • 严重伤害是指有下列情况之一者：危及生命；　导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤；　必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或损伤。 • 死亡

39. 宫内节育器避孕可能发生的不良事件分类 • 非意愿妊娠：宫内妊娠（带器）、异位妊娠（带器）；宫内妊娠（不带器）、异位妊娠（不带器）； • 脱落：完全脱落、部分脱落； • 月经问题：月经过多、月经间期出血／点滴出血等、闭经； • 疼痛：下腹痛、腰背酸痛、性交痛； • 宫内节育器异位：完全异位、部分异位、子宫外异位； • 位置和形状改变：下移、断裂及脱结、变形等。 • 其他健康问题：大出血、贫血、盆腔炎、感染和炎症、妇科肿瘤、心身疾病、铜过敏等。

40. 宫内节育器的严重伤害事件及死亡事件 • 危及生命：例如IUD异位到腹腔及其他脏器导致的直肠狭窄、直肠穿孔、膀胱瘘、尿道瘘等，甚至死亡；又如与宫内节育器有关的大出血导致出血性休克、严重感染导致败血症或感染性休克等； • 导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤：“永久性”是对身体功能或结构的不可逆的伤害，不包括小的伤害或损害。例如因异位妊娠导致一侧或双侧输卵管切除；又如对宫内节育器异位导致的子宫穿孔或子宫破裂无法修补而不得不切除子宫； • 必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或损伤：例如对宫内节育器异位导致的子宫穿孔或子宫破裂进行修补；需要用宫腔镜处理的不良事件，如宫内节育器断裂或残留的处理；需要用腹腔镜处理的不良事件，如宫内节育器异位的处理等。

41. 不良事件的分析评价 在药品不良反应的关联性评价的基础上确定不良事件的评价原则并在试点推广应用： • 避孕器具使用时间与可疑不良事件的出现有无合理的先后关系； • 可疑不良事件是否符合该产品已知的危害类型； • 停用或取出后不良事件是否消失或减轻； • 再次使用可疑避孕器具后是否再次出现同样的事件； • 事件是否能用合并用医疗器械或其他的健康问题或其他的治疗方法的影响来解释。

43. 评价和管理 根据药品不良反应和医疗器械不良事件分析评价结果，国家食品药品监督管理局可以采取以下措施： • 通报某一产品发生的药品不良反应或医疗器械不良事件 • 责令生产企业修改药品说明书或医疗器械使用说明书 • 停止某一药品或医疗器械的生产、销售和使用 • 撤消药品批准证明文件

44. 法律责任和处理义务 药品不良反应是合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，而医疗差错和医疗事故是指违反医疗常规，未按药品使用说明书中规定的用法、用量等情况下发生的差错和事故。 • 发生药品不良反应医务人员无法律责任，但有报告的责任和处理的义务； • 发生医疗事故医务人员将承担法律责任。

45. 避孕药具不良反应/不良事件处理过程 • 一般应该由具备执业医师、护士和药师资质的医务人员对发生可疑药具不良反应/不良事件过程进行个案调查、初步分析和关联性评价； • 劝告使用者停用可疑药具，并对避孕药具不良反应/不良事件给予适当治疗和处理； • 认真填写《药品不良反应/事件报告表》或《可疑医疗器械不良事件报告表》后按规定报告。

46. 预防策略 • 政府管理部门：建立监测制度，进行监督管理（荐优汰劣）； • 避孕药具提供者：指导选择、定期随访、及时发现问题进行处理，及时报告； • 避孕药具使用者：普及知识、做好避孕方法知情选择、增强维权意识和自我保健意识咨询、发现问题及时检查、及时报告； • 生产企业：明示适应证、禁忌证和可能的不良反应，及时报告和处理。

47. 避孕药具不良反应/不良事件的综合防治 • 熟悉避孕方法知情选择基本内容，介绍现有避孕方法的作用机制、优缺点、正确的使用和注意事项等； • 满足优质服务基本要求，正确掌握避孕方法的适应证和禁忌证，根据育龄群众的个人需要和健康状况帮助他们选择适宜的避孕方法，实行定期随访服务； • 实施技术监督，在医疗实践中严格按照计划生育技术常规操作；

48. 避孕药具不良反应/不良事件的防治措施 • 实行计划生育药具不良反应/不良事件报告制度，规范数据收集和管理，及时发现并处理问题； • 建立健全培训和继续教育制度，提高医务人员技术服务水平； • 利用监测结果和数据指导群众安全使用避孕方法。

49. Thank You !