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第九章 . 传染与免疫

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第九章 . 传染与免疫. Chapter 9 Infection and Immunity. 病原微生物感染. 机体对抗. (免疫学). 传统的免疫概念:. 机体抵抗病原微生物的能力,即 抗传染免疫 。. 免疫 (immunity) :. 生物体能够辩认自我与非自我,对非我做 出反应以保持自身稳定的功能。. 意义 :1. 传染病防治 2. 发展最快影响最大的学科之一 3. 对生物学重要理论研究的作用 ( 准确、灵敏 pg 检测 ) 4. 对疾病诊断和治疗的作用. 第一节 传染. 一、 传染与传染病

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第九章.传染与免疫

Chapter 9 Infection and Immunity

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病原微生物感染

机体对抗

(免疫学)

传统的免疫概念:

机体抵抗病原微生物的能力,即抗传染免疫。

免疫(immunity):

生物体能够辩认自我与非自我,对非我做

出反应以保持自身稳定的功能。

意义:1.传染病防治

2.发展最快影响最大的学科之一

3.对生物学重要理论研究的作用(准确、灵敏pg检测)

4.对疾病诊断和治疗的作用

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第一节 传染

一、传染与传染病

疾病(disease): 生物体在一定条件下,由体内或体外致病因素引起的一系列复杂且有特征性的病理状态。按病因来分,可分为非传染性疾病和传染性疾病。

病原体(pathogen 或pathogenic microorganisms):凡能引起传染病的各种微生物或其他生物。

传染:又称感染或侵染,是指外源或内源性病原体突破其宿主的三道免疫“防线”后,在宿主的特定部位定植、生长繁殖或产生酶及毒素,从而引起一系列病理生理反应的过程。

传染病:是一类由活病原体的大量繁殖所引起,可从某一宿主个体直接或间接传播到同种或异种宿主另一些个体的疾病。

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细菌的致病性

侵袭力

病原菌致病力的强弱

毒力

毒素

1、侵袭力(invasiveness):

病原菌突破宿主防线,并能于宿主体内定居、繁殖、扩散的能力,称侵袭力

  • 吸附和侵入能力;
  • 繁殖与扩散能力;
  • 对宿主防御机能的抵抗能力
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1)吸附和侵入能力:

细菌通过具有粘附能力的结构如革兰氏阴性菌的菌毛粘附于宿主的呼吸道、消化道及泌尿生殖道粘膜上皮细胞的相应受体,局部繁殖,积聚毒力或继续侵入机体内部。

淋病奈瑟氏球菌:菌毛可使其吸附于尿道粘膜上皮的表面而不

被尿液冲走。

变异链球菌、乳杆菌:牙齿表面粘连成菌斑,造成龋齿。

  • 在原处生长繁殖并引起疾病:霍乱弧菌(Vibrio)
  • 侵入细胞内生长繁殖并产生毒素,细胞死亡,造成溃疡
  • 痢疾志贺氏菌(Shigella ddysenteriae)
  • 通过粘膜上皮细胞或细胞间质侵入表层下部组织或血液中
  • 进一步扩散:溶血链球菌(Streptococcus haemolyticus)
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2)抗吞噬作用

肺炎链球菌:荚膜,避免中性粒细胞、巨噬细胞

A族链球菌表面M蛋白:抗吞噬、抵御抗体等作用

(E.coli K抗原等)

3)繁殖与扩散能力

a、透明质酸酶(旧称扩散因子)

水解结缔组织中透明质酸,透性增加,利于病原体迅速扩散(链球、葡球等)

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b、胶原酶

水解胶原蛋白,利于扩散(产气荚膜梭菌)

c、血浆凝固酶

凝固成纤维蛋白屏障,保护其免受宿主吞噬(金葡菌)

d、链激酶(血纤维蛋白溶酶)

激活血纤维蛋白溶酶原——血纤维蛋白溶酶

血浆纤维蛋白

水解、利于扩散

e、卵磷脂酶(毒素)

水解各种组织细胞,尤红细胞(产气荚膜梭菌、蛇毒液)

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2、毒素(toxin)

外毒素

按其来源、性质和作用不同:

内毒素

1)外毒素(exotoxin):

主要是一些革兰氏阳性菌,在生长过程中合成并分泌到胞外的毒素,如

破伤风痉挛毒素、白喉毒素等;也有存于胞内,当细菌溶解后

才释放的如痢疾志贺菌的肠毒素。

特点:

通常为蛋白质,抗原性强,可选择作用于各自特定的组织

器官,不同病原菌产生的外毒素不同,所引起的症状也不同。

其毒性作用强,但不稳定,对热和某些化学物质敏感。

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0.3~0.4%甲醛

免疫动物

外毒素

类毒素

抗毒素

脱毒

类毒素(toxoid)和抗毒素(antitoxin):

利用外毒素对热和某些化学物质敏感的特点,用0.3-0.4%甲醛处理,使其毒性完全丧失,但仍保持抗原性,这种经处理的外毒素为类毒素,常用来预防注射。

用类毒素注射动物(如马),以制备外毒素的抗体,称为抗毒素,作治疗用。

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2)内毒素(endotoxin)

革兰氏阴性菌的细胞壁物质,主要成分是脂多糖(LPS),于菌体裂解时释放。

作用于白细胞、血小板、补体系统、凝血系统等多种细胞和体液系统,引起发热、白细胞增多、血压下降及微循环障碍,有多方面复杂作用,但相对毒性较弱。

各种革兰氏阴性菌的内毒素作用相似,且没有器官特异性。

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测定方法——鲎试剂法

(马蹄蟹)—节肢门、肢口纲、剑尾目、鲎科、无脊椎

原理

内毒素、Ca2+

LAL中的B因子

活化的B因子

(鲎变形细胞溶解物)

凝固酶

凝固酶原

凝固原(可溶性蛋白)

凝固蛋白(凝固素)

凝胶

方法:试管法、微量载片法、产色底物法

优点:快速、简便(家兔试验 2~3天  1hr即可)

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外毒素与内毒素的比较:

*1mg肉毒毒素纯品可杀死0.2亿(2000万)只小鼠或一百万只豚鼠,中毒的死亡率几近100%,但及时注射抗毒素及对症治疗可使之降低。1mg破伤风毒素可杀死100万只小鼠,1mg白喉毒素可杀死1000只豚鼠。

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2、侵入的病源菌数量

不同菌有不同致病剂量

伤寒:108-109

霍乱(弧菌):106

痢疾(志贺氏菌):7个

鼠疫:几个

3、侵入门经

消化道:伤寒、痢疾、霍乱、肝炎病毒等

呼吸道:结核、肺炎、白喉、百日咳、脑膜炎、“非典”

皮肤伤口:浅层,金黄色葡萄球菌;

     深部,破伤风、狂犬病、炭疽(循环扩散)

泌尿生殖道 :淋病、梅毒(密螺旋体)、爱滋病

多种途径:可多途径侵害,结核分支杆菌、炭疽芽孢杆菌

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免疫:或称免疫力(immunity)是机体识别和排除抗原性异物以维持机体平衡和稳定的一种保护性功能。在正常条件下,它对机体有利;在异常条件下,也可损害机体。免疫功能包括免疫防御、免疫稳定、免疫监视。免疫:或称免疫力(immunity)是机体识别和排除抗原性异物以维持机体平衡和稳定的一种保护性功能。在正常条件下,它对机体有利;在异常条件下,也可损害机体。免疫功能包括免疫防御、免疫稳定、免疫监视。(二)宿主的免疫力
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良好的环境因素有助于提高机体的免疫力,也有助于限制、消灭自然疫源和控制病原体的传播,因而可以防止传染病的发生或流行。良好的环境因素有助于提高机体的免疫力,也有助于限制、消灭自然疫源和控制病原体的传播,因而可以防止传染病的发生或流行。

传染病流行的三个环节:

1.传染源;2.传播途径;3.易感人群。

(三)环境因素
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(三)显性传染(apparent infection)

按时间:分急性传染和慢性传染

   按部位:分局部感染和全身感染

  1、毒血症; 2、菌血症;

3、败血症; 4、脓毒血症。

三、传染的3种可能结局

(一)隐性传染(inapparent infection)

(二)带菌状态(carrier state)

“伤寒玛丽” (Mary Mallon):

一个健康带菌者,被证实在美国有7个地区多达1500个伤寒患者都是她传染的。

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第二节 非特异性免疫

非特异性免疫(nonspecific immunity):

凡在生物长期进化过程中形成,属于先天即有、相对稳定、无特殊针对性的病原体的天然抵抗能力。

一、表皮和屏障结构 (第一防线)

皮肤和粘膜——阻挡微生物进入;分泌局部抗菌物质;正常菌群的

拮抗作用。

血 脑 屏 障——脑毛细血管的内皮细胞层,紧密,阻挡微生物从

血流进入脑组织或脑脊液。

血 胎 屏 障——母体内的病原物和有害产物不能进入胎儿,其余

物质可通过。

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二、吞噬细胞及其吞噬作用(第二道防线):

粒细胞:骨髓中成熟,数量多,小,可穿血管壁.

1.趋化作用2.调理作用3.吞入作用4.杀灭作用

巨噬细胞(大型单核):单核细胞发育而成,体积大

      (D=20-80um),游离于血液中.

1.吞噬作用2.抗癌作用3.参与免疫应答4.免疫调节

三、炎症反应

既是一种病理过程,又是一种防御病原体的积极方式.

五大特征:红、肿、热、痛、功能障碍。

四、正常体液或组织中的抗菌物质:

一般不直接杀菌,能配合、增强免疫细胞、抗体、其他防御因子的免疫功能。

如:补体系统、乙型溶素、溶菌酶、干扰素等。

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补体

存在于人或动物的正常血液中,由多种组分构成的类似酶原的物质(C1、C2、C3、C9、B因子、P因子、CR等)

补体的激活

识别阶段:抗原抗体结合后,抗体发生构型改变,使Fc区域的补体结合位点暴露,补体C1与之结合并被激活

活化阶段:活化的C1s依次酶解C4、C2,形成具有酶活性的C3转化酶(C3 convertase),后者进一步酶解C3并形成C5转化酶

效应阶段:补体激活发生在脂质双层上,则可形成C5b~9膜攻击复合物membrane attack compound,MAC);

若补体激活发生在没有靶细胞的血清中,则有关的补体成分可同S蛋白形成亲水的、无溶细胞活性的SC5b~7、SC5b~8及SC5b~9。

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补体的生物学作用

1)溶菌和杀伤细胞:

溶解细胞(C5~C9)(红细胞、血小板、细菌等);

2)中和病毒作用

——阻断病毒对靶细胞的粘附和穿透;

3)趋化作用

——C3a、C5a、C5具有趋化作用,能促使吞噬细胞向病原微

生物移动和集中;

4)免疫黏附作用

5)过敏毒素作用

——C3a、C5a:碱性粒细胞or肥大细胞释放组织胺,增加血管

通透性。

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干扰素(interferon ,IFN)

——干扰素诱变剂作用下由活细胞产生的 一种具有多种功能的免疫活性蛋白质,主要是糖蛋白,有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节的作用。 1957 Issacs 和 Lindenmann 发现并命名

1、干扰素特点

1)无特异性

I型(α—IFN β —IFN) ——成纤维细胞产生的糖蛋白

II型(免疫干扰素,γ —IFN) ——T细胞产生单体糖蛋白

2)理化性质较稳定

60ºC 1h不被破坏 pH 2~11内不变性

干扰素生物学作用

1)抑制病毒的复制,增强NK细胞杀伤能力

2)抑制癌细胞分裂,增强机体抗肿瘤

3)活化单核巨噬细胞,促进B淋巴细胞分化

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第三节 特异性免疫

特异性免疫(specific immunity)其主要功能是识别非自身和自身的抗原物质,并对它产生免疫应答,从而保证机体内环境的稳定状态。

特点:

1、是生物个体在其后天活动中接触了相应的抗原而获得的。故

又称获得性免疫。

2、其产物与相应的刺激物之间是特异的。

3、包括体液免疫系统和细胞免疫系统。

4、特异性免疫力在同种生物的不同个体间或同一个体在不同

条件下有着明显的差别。

immune response
是一类发生在活生物体内的特异性免疫的系列反应过程。可分三个阶段:是一类发生在活生物体内的特异性免疫的系列反应过程。可分三个阶段:

感应阶段;

增殖和分化阶段;

效应阶段。

三个特点:

能识别异己,具特异性和记忆性。

类型:

细胞免疫,体液免疫.

免疫应答(immune response)
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一、免疫器官

(一)中枢免疫器官:

1、骨髓:形成淋巴细胞、巨噬细胞、各种血细胞。

其多功能干细胞可分化成:

(1)髓样干细胞;(2)淋巴干细胞。

2、胸腺:是T细胞分化和成熟的场所。

(二)外周免疫器官

1、淋巴结:功能--免疫应答,过滤。

2、脾脏:产致敏淋巴细胞和抗体的场所,过滤。

3、其他淋巴组织:扁桃体、阑尾、肠集合淋巴结。

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二、免疫细胞及其在细胞免疫中的作用*

(一)T细胞:细胞介导的细胞毒作用(溶解靶细胞);

迟发性超敏作用(释放多种淋巴因子);

参与抗体的形成和炎症反应。

(二)B细胞:转化为:浆细胞(合成并释放抗体);

记忆细胞。

(三)第三淋巴细胞:

  1、NK细胞:自然杀伤细胞。

  2、K细胞:杀伤细胞。

(四)第四淋巴细胞:NKT细胞,兼T和NK细胞功能。

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三、免疫分子及其在体液免疫中的作用
  • 免疫分子主要指抗原和抗体。
  • 免疫分子是现代分子免疫学的主要研究对象。
antigen ag
(一)抗原(antigen,Ag)

抗原:是一类能诱导机体发生免疫应答并能与相应抗体或T淋巴细胞受体发生特异性免疫反应的大分子物质。一般应同时具有:

  1、免疫原性; 2、免疫反应性(反应原性)。  

凡同时具有免疫原性和免疫反应性的抗原,就是完全抗原;凡缺乏免疫原性而有免疫反应性的物质称为半抗原或不完全抗原。

免疫原性的物质基础:

   相对分子质量大;结构复杂;异物性;物理状态。

抗原决定簇:又称抗原表位,指位于抗原表面可决定抗原特异

性的特定化学基团。

antibody ab
抗体:是高等动物体在抗原物质的刺激下,由浆细胞产生的一类能与相应抗原在体内外发生特异结合的免疫球蛋白。有以下特点:抗体:是高等动物体在抗原物质的刺激下,由浆细胞产生的一类能与相应抗原在体内外发生特异结合的免疫球蛋白。有以下特点:

1、仅由鱼类以上脊椎动物的浆细胞产生;

2、必须有相应抗原物质刺激免疫细胞才能产生;

3、能与相应的抗原发生特异性,非共价和可逆的结合;

4、其化学本质是一类具有体液免疫功能的球蛋白;

5、抗抗体(antiantibody):因抗体是蛋白质,故既具有抗体功能

也可作抗原去刺激异种生物产生相应的抗体。

凡具有抗体活性以及与抗体有关的各种球蛋白,统称为免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)

(二)抗体(antibody,Ab)
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Ig的化学结构

1.四链结构模型(Y型)

2.三区:V(可变)区,C(恒定)区,

    铰链区(居链中,约30个氨基酸)

3.两条重链(H链),两条轻链(L链)

4.糖(CHO)结合部位(H链上)。

5.五类免疫球蛋白:G、A、M、D、E

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凡能产生抗体的高等动物,当注入抗原物质进行免疫时,都有着共同的产生抗体的规律,即存在初次免疫应答和再次免疫应答。凡能产生抗体的高等动物,当注入抗原物质进行免疫时,都有着共同的产生抗体的规律,即存在初次免疫应答和再次免疫应答。机体产抗体的两次应答
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克隆选择学说

1.体内有大量(1012)免疫细胞克隆

2.抗原选出对应克隆,促使增殖、分化

3.不完善的胚胎期,某克隆接触外来或自我抗原,被消除和抑制

4.禁忌克隆可复活或突变,与自身抗原成分起免疫应答.

抗体形成机制
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单克隆抗体(monoclonal antibody,McAb)指由一纯系B淋巴细胞克隆经分化、增殖后的浆细胞所产生的单一成分、单一特异性的免疫球蛋白分子。单克隆抗体与淋巴细胞杂交瘤技术
  • 杂交瘤技术是建立在克隆选择学说这一重大基本理论基础上,并集细胞融合方法、骨髓瘤细胞株的制备、微生物营养缺陷型的获得和选择性培养基原理在动物细胞培养中的应用等多种实验技术于一体的一项高技术。
  • 淋巴杂交瘤(lymphocyte hybridoma)简称杂交瘤(hybridoma),是由B淋巴细胞和骨髓瘤细胞两者融合而成的一种既能在体内外大量增殖、又能产生大量McAb的杂交细胞。
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1、选择亲本细胞株

   骨髓瘤细胞营养缺陷型(HGPRT-)

   免疫B淋巴细胞

2、混合双亲细胞

3、促进细胞融合:仙台病毒、PEG聚乙二醇

4、淘汰未融合的亲本: HAT培养基

5、杂交瘤扩大培养:动物体内、细胞培养罐

6、单克隆抗体的改造

淋巴细胞杂交瘤的制备方法
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第四节 免疫学方法及其应用

一、抗原、抗体反应的一般规律

  1)特异性

  2)可逆性

  3)定比性

  4)阶段性

  5)条件依赖性

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(一)凝聚反应(agglutination)

颗粒性抗原与相应的抗体在合适的条件下反应并出现肉眼可见的凝聚现象,称凝聚反应。

(二)沉淀反应(precipitation)

可溶性抗原与其相应的抗体在合适条件下反应,并出现肉眼可见的沉淀物现象,称为沉淀反应。

二、抗原、抗体间的主要反应
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沉淀反应的测定

1、测沉淀反应的经典方法

 1)环状沉淀反应

 2)絮状沉淀反应

2、测沉淀反应现代方法

 1)单向琼脂扩散法

 2)双向琼脂扩散法

 3)对流免疫电泳法

 4)火箭电泳法

 5)双向免疫电泳法

complement fixation test cft
补体结合试验是一种有补体参与,并以绵羊红细胞和溶血素是否发生溶血反应作的一种高灵敏度的抗原与抗体结合反应。补体结合试验是一种有补体参与,并以绵羊红细胞和溶血素是否发生溶血反应作的一种高灵敏度的抗原与抗体结合反应。

本试验的优点:

1)既可测未知抗体,也可测未知抗原;

2)既适合作沉淀反应,也适合作凝聚反应;

3)尤其适宜检出微量抗原与抗体间出现的肉眼看不见的反应,因此可提高一般血清学反应的灵敏度。

(三)补体结合试验(complement fixation test ,CFT)
immunolabelling technique
(一)免疫酶技术 (immunoenzymatic technique)

1、酶联免疫吸附法 (enzyme linked immunosorbant assay, ELISA)

   1)双抗体夹心法(sandwich ELISA)

2)间接免疫吸附测定法(indirect ELISA)

3)斑点酶免疫吸附法(dot-ELISA)

2、酶标记免疫定位(enzyme-labellingimmunolocalization)

1)免疫组织化学(immuno-histochemistry)

2)免疫印迹(immunoblot,westernblot)

三、免疫标记技术(immunolabelling technique)
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(二)免疫荧光技术

(immunofluorescens technique)

荧光抗体法

   (fluorescent antibody technique,FAT)

(三)放射免疫测定法

(radioimmuno-assay, RIA)

(四)免疫电镜技术

(immuno-electron microscopy, IEM)

(五)发光免疫测定法

(luminescent immuno-assay,LIA)

免疫标记技术
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第五节 生物制品及其应用

在人工免疫中,可作为预防、治疗和诊断用的来自生物体的各种制剂,都称生物制品(biologics,biologic products)。

  • 人工免疫分两类:

1、人工自动免疫

(artificial active immunization)

2、人工被动免疫

(artificial passive immunization) 。

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(一)常规疫苗

1、疫苗(vaccine)

2、类毒素(toxoid)

3、自身疫苗(autovaccine)

(二)新型疫苗

  1、亚单位疫苗(subunit vaccine)

  2、化学疫苗(chemical vaccine)

  3、多肽疫苗(polypeptide vaccine)

  4、基因工程疫苗

  5、DNA疫苗( DNA vaccine)

  6、抗独特型抗体疫苗 (anti-idiotype antibody vaccine)

一、人工自动免疫类生物制品
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(一)特异性免疫治疗剂

    1、抗毒素(antitoxin)

    2、抗病毒血清(antiviral serum)

    3、抗菌血清(aantibacterial serum)

    4、免疫球蛋白制剂

    5、免疫核糖核酸(immune RNA,iRNA)

(二)非特异性免疫治疗剂--免疫调节剂

    免疫调节剂(immunoregulative preparation)是一类能增强、促进和调节免疫功能的非特异性生物制品。

二、人工被动免疫类生物制品
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免疫调节剂

1、转移因子:淋巴细胞产生,低分子核苷酸和多肽复合物,促进干扰素释放、刺激T细胞增殖;

2、白细胞介素-2:活化T细胞产生,促进T、S、NK细胞增生、分化等;

3、胸腺素:动物胸腺中提取,可溶性多肽,促进T细胞分化、成熟;

4、细胞毒T细胞:能杀伤带抗原的靶细胞的效应性淋巴细胞;

5、卡介苗:另有激活巨噬细胞、增强T、B细胞功能;

6、小棒杆菌:死细胞具有激活巨噬细胞,增强其吞噬和细胞毒作用;

7、干扰素:

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