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INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS PowerPoint PPT Presentation


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INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS. EFECTO DE LA ADHERENCIA SOBRE LA EFICACIA. % de RVS. {. 65% si continuan en tto 12% si interrupción de tto. Ferenci P et al Hepatology 2001: 34:351A . FRECUENCIA DE INTERRUPCIONES O MODIFICACIONES

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INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS

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Presentation Transcript


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INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS


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EFECTO DE LA ADHERENCIA SOBRE LA EFICACIA

% de RVS

{

65% si continuan en tto

12% si interrupción de tto

Ferenci P et al Hepatology 2001: 34:351A


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FRECUENCIA DE INTERRUPCIONES O MODIFICACIONES

DE DOSIS EN PACIENTES CON PEG-IFN+RBV1,2

Peg-2aIFN -2a Peg-2b IFN -2b

+ + + +

RBV (%) RBV (%) RBV (%) RBV (%)

Interrupciones

Prematuras 10 11 14 13

Efectos adversos 7 10 12 12

Anomalias de Lab 3 1 2 1

Modif.Dosis 32 27 42 34

1 Fried et al. N Engl J Med, 2003; 347:975-982. 2 Manns MP et al. Lancet 2001; 358:958-965


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DOSE REDUCTION

n Reason week

Peg-IFN dose reduction 1 Thrombopenia7th

RBV dose reduction 2 Hb<10 g/dl3rd.

Peg-IFN and RBV dose reduction 1BMI13th

RBV interruption 1 GI symptoms2nd.

Ballesteros. HUGTiP ( Peg-INTRON+Rebetol)


Interrupciones y modificaciones de dosis s12 l.jpg

  • Discontinuaciones prematuras 11

  • Modificaciones de la dosis de RBV 10

  • Modificaciones de la dosis de peg-IFN 5

  • Modificaciones de la dosis de RBV o peg-IFN 28

Interrupciones y modificaciones de dosis ( s12)

100 pacientes

Estudio IT78052 (PEGAYS+Copegus)


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PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS

Neutropenia 5-20%Mialgias 50-56%

Anemia 19-22% Escalofríos41-48%

Trombocitopenia<1-4 %Insomnio 40-41%

Hipotiroidismo1-6% Alopecia32-36%

T.Psiquiátricos 31-34%HIPERLACTATEMIA

Pérdida de peso20-29%

Cefalea58-62%

Fatiga 64-60%

Fiebre 33-46%


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ANEMIA (1)

Fried MW, Hepatology 2002


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ANEMIA (2)

  • Mecanismo patogenético(1)1,2

    • xIFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b (Mielosupresión) 1

dia 0 dia 1 dia 7 dia 21 (st) dia 21 (peg)

Hb (mg/dl)15.2 14.6 14.613.813

EPO (mIU/mL) 3.6 2.84.2 67.9

Retis (103/µL)51 4246 3443

1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-151


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ANEMIA (2)

  • Mecanismo patogenético(2)1,2

    • x IFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b + RBV

    • Mielosupresión + Anemia hemolítica2

    • -Alteración de la membrana eritrocitaria

    • - Destrucción eritrocitaria extravascular

Retis (103/µL)

2 De Franceschi et al. Hepatology 2000; 31: 997-1004


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ANEMIA (2)

  • Manejo de los efectos adversos

- Reducción de la dosis de Ribavirina

( STOP si Hb <8.5 g/dl o síntomas)

- Utilización de ERITROPOYETINA (EPO) sc3

Estudio Piloto Aleatorizado de la utilización de EPO(40,000 UI) sc

si Hb  12 gr/dl (48p)

•Hb 14.2 gr/dl (EPO) vs 11.2 gr/dl (control) (p<.05)

•96% (EPO) vs 63% (Placebo) mantuvieron la dosis plena de RBV

3 Dieterich DT et al. Hepayology 2002;493


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Haemoglobin

gr/dl

p<0.0005

P=NS

Ballesteros. HUGTiP .ICAAC 2002

weeks


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NEUTROPENIA (1)

Fried MW, Hepatology 2002


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NEUTROPENIA (2)

  • Mecanismo patogenético(1)1,2

    • xIFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b (Mielosupresión)

dia 0 dia 1 dia 7 dia 21 (st) dia 21 (peg)

Leuc6 4.8 5.9 3.44

(103/µL)

PMN 3.6 2.83.3 1.6 1.7

(103/µL)

1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-151

2 Soza et al. Hepatology 2002: 361273-1279


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NEUTROPENIA (3)

  • ASOCIACIÓN CON LA PRESENCIA DE BACTERIEMIA 2

    • xIFN-α 2+RBV2 (119p)

Varible NoInfección p Infección

n 97 22

PMN BL 3,1713,226 .83

Reducción cifra PMN (%) 34.133.7 .92

Media de PMN durante tto2,0362,103 .72

Nadir de PMN durante tt01,3921,536 .32

Linfocitos BL2,0902,020 .63

Reducción cifra linfocitos (%)33.926.3 .03

Media de linfocitos durante tto 1,3791,477 .41

1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-151

2 Soza et al. Hepatology 2002: 361273-1279


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Absolute Count Neutrophils

/mm3

p=NS

p<0.0005

3468

2253

1900

Ballesteros. HUGTiP .ICAAC 2002


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NEUTROPENIA (3)

  • Manejo de la Neutropenia

  • - AJUSTE DE DOSIS ??

  • - probablemente a niveles inferiores dado el bajo riesgo de infecciones bacterianas

  • FACTORES ESTIMULANTES DE LAS COLONIAS

  • ( GCSF)

  • - no estudios prospectivos


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PLAQUETOPENIA (1)

Fried MW, Hepatology 2002


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PLAQUETOPENIA (2)

  • Mecanismo patogenético(1)1,2

    • xIFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b (Mielosupresión) 1

    • (disminución de la producción de trombopoyetina /secuestro capilar de plaquetas)

dia 0 dia 1 dia 7 dia 21 (st) dia 21 (peg)

Plaquetas218 187 209 146181

(103/uL)

TPO (mIU/mL) 65 8063 91101

( si disminución brusca sospechar plaquetopenia autoinmune)

1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-151


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PLAQUETOPENIA (2)

  • Manejo de la paquetopenia

  • AJUSTE DE DOSIS

  • PLAQUETOPENIA AUTOINMUNE:

    • STOP TRATAMIENTO CON IFN+CORTICOIDES


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Platelets

103/mm3

p<0.0005

p=NS

Ballesteros. HUGTiP . ICAAC 2002

weeks


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HIPERLACTATEMIA


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RBV= ANÀLOGO DE LA PURINA

METABOLIZACIÓN INTRACELULAR MEDIANTE LA

FOSFORILIZACIÓN REVERSIBLE

Interacción con los AN incluídos en el TARV

TOXICIDAD MITOCONDRIAL

HIPERLACTATEMIA

ASINTOMÁTICA

SINTOMÁTICA


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INTERACCIONES DE LA RBV Y TARV (1)

in vitro in vivo

ddI1+-

d4T2++

AZT3+-

3TC+-

ABC??

ADF??

TDF??

1 Klein M B et al AIDS 2003 17:1001-8; 2 Salmon Ceron D. CID 2003 36; 3 Hoggard PG AACH 1995


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Aumento de la producción de desoxitimidina TP (dT-TP)

disminución de la actividad de la timidina kinasa

RBV- AZT: Inhibición de la fosforilización del AZT

RBV-d4T: Inhibición de la fosforilización del d4T

RBV-ddI: Incremento de la fosforilización del ddI

Aumento de las concentraciones de inosina monofosfato


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AN Y DNA  POLIMERASA

DNA  POLIMERASA

- FUNCIONES :

1. Catalizar la síntesis de nuevas cadenas de DNA a partir cada una de las cadenas de DNA preexistente

2. Intervenir en el proceso de convertir una única cadena de RNA viral (VIH) en la doble cadena de DNA (RETROTRANSCRIPTASA)

3. Regular la replicación del DNA Mitocondrial (DNAmt)


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REPLICACIÓN

DEL DNA

CH2

base

CH2

base

OH

O

PO3 - CH2

O-P=O -

O CH2

base

base

*

d-NTP

O

OH

O-P=O -

O CH2

base

PO3 - CH2

base

dd-NTP

FINAL DE LA CADENA

* Sustratos de la DNA  Polimerasa: Nucleósidos trifosforilados

dd-NTP: 2’ 3’ dideoxy análogos de Nucleósidos trifosforilados; ddI ; d4t; AZT; 3tc ; ADF


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INHIBICIÓN DE LA DNA  POLIMERASA- DNA MITOCONDRIAL

INTERFERENCIA EN LA REPLICACIÓN Y FUNCIONALISMO

- Alteración de la fosforilización Oxidativa ( ATP)

Desplazamiento de lactato/piruvato Mayor producción de Lactato

Alteración del ciclo de Krebs


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CUADRO CLÍNICO DE LA HIPERLACTATEMIA SINTOMÁTICA

NeurològicosNeuropatia P, Encefalopatia, ....

Miopatia Miocardiopatia, debilidad,intolerancia

al ejercicio..

EndocrinológicoDiabetes mellitus

Intestinal Pancreatitis, esteatosis hepática

NefrológicoDisfunción tubular proximal

HematológicoAnemia, trombocitopenia, pancitopenia

PsiquiatricosDepresión


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ESTUDIO FUNCIONAL DE LA

CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL

PACIENTES QUE RECIBEN peg-IFN+RBV

Y TARV

HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL/ lABORATORI DE PATOLOGIA MUSCULAR HCIP


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Evolución del contenido en mtDNA el grupo de IFN+RBV

Per cell

Per organello

P=NS

P<0.01


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Evolución de la actividad enzimática de la CRM en el grupo IFN+RBV

Per cell

C IV

C II

C III

P=NS

P=NS

P=NS

Per organello

P=NS

P=NS

P<0.05


Slide39 l.jpg

Evolución de otras vias mitocondriales en el grupo IFN+RBV

Citrate synthase (Krebs cycle)

Glycerol-3-phosphate dehydrogenase

(glycolysis)

P=NS

P=NS


Slide40 l.jpg

Conclusiones

-Hiperlactatemia sintomática es poco frecuente

-Hiperlactemia puede ser mortal

-No existen marcadores pronóstico en la clínica diaria

-Asociado a ddI y/o d4T y a algo más???? (factores no conocidos)

- En general es reversible


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