Fisiopatología del hígado

1. Fisiopatología del hígado Fisiopatología UNIBE Dr. Fuchs

2. Fisiología del hígado • El hígado es el órgano más grande del organismo, pesa de 1 a 1,5 Kg. • Recibe un flujo sanguíneo doble: el venoso por la vena porta que constituye cerca del 80% del flujo de sangre rica en nutrientes y pobre en oxígeno y el 20% restante a través de la arteria hepática de sangre rica en oxígeno.

3. Fisiologia del hígado • Homeostasis de la glucosa y el glucógeno • Síntesis de proteínas plasmáticas • Síntesis de lípidos y lipoproteínas • Síntesis de hormonas y factores de crecimiento • Regula el colesterol plasmático • Síntesis y secreción de ácidos biliares • Captación, conjugación y excreción de la bilirrubina • Depósito de vitaminas A, D, E, K y B12 • Factores de la coagulación K dependientes • Biotransformación, detoxicación y excreción de una gran variedad de compuestos endógenos y exógenos

4. Metabolismo de la bilirrubina • Clasificación de las ictericias • Prehepática: Producción excesiva de bilirrubina • Destrucción aumentada eritrocitos • Anemias hemolíticas autoinmunes • Alteraciones en la morfología de los eritrocitos • Drepanocitosis, esferocitosis, eliptocitosis, talasemias • Reabsorción de grandes hematomas • Politraumatizados • La bilirrubina predominante será la no conjugada o indirecta.

5. Metabolismo de la bilirrubina • Clasificación de las ictericias • Ictericia hepática: • Alteración en la glucuronidización o conjugación: • Bilirrubinenia a predominio de no conjugada o indirecta • Enfermedad de Gilbert • Síndrome de Cligger Najjar tipo I y II • Alteracions del transporte canalicular: • Bilirrubinemia a predominio de la conjugada o directa • Síndrome de Dubin-Johnson • Síndrome de Rotor

6. Hiperbilirrubinemias hereditarias • Síndrome de Gilbert • Condición benigna relativamente frecuente con una incidencia de 3 al 7% de la población • Básicamente se trata de un trastorno en la conjugación de la bilirrubina, debido a una actividad disminuida de la actividad de la uridin-difosfato-glucuronosiltransferasa de tipo I (UDPGT). Esto resulta en una hiperbilirrubinemia indirecta leve con fluctuaciones, generalmente más evidente durante los períodos de ayuno.

7. Hiperbilirrubinemias hereditarias • Síndromes de Crigler-Najjar tipos I y II • Tipo I: Condición rara encontrada en recién nacidos, caracterizada por hiperbilirrubinemia Indirecta severa, quernícterus y muerte debido a una deficiencia total de la actividad de la UDPGT. • Tipo II: Es más común que la tipo I y pueden llegar a la vida adulta con bilirrubinas indirectas de 6 a 25 mg/dl. En estos pacientes existe una severa deficiencia de la actividad de UDPGT.

8. Hiperbilirrubinemias hereditarias Hiperbilirrubinemias conjugadas: • Síndrome de Dubin-Johnson • Es una mutación puntual en el gen que codifica el transportador orgánico aniónico (MRP2), dependiente de ATP, por lo que tienen una excreción alterada de bilirrubina conjugada a los canalículos biliares. • Síndrome de Rotor: • Parece ser un problema benigno en el depósito hepático de bilirrubina.

9. Metabolismo de la bilirrubina • Ictrericia post-hepática • Intrahepática • Colostásica secundaria a drogas • Extrahepática u obstructiva • Obstrucción mecánica de las vías extrahepáticas

10. Ictrericia post-hepática • Síndromes colostásicos o intrahepáticos • Colostasis benigna postoperatoria • Ictericia por sépsis • Ictericia inducida por alimentación parenteral • Colestasis del embarazo • Colangitis y colecistitis • Obstrucción biliar extrahepática: • Cálculos • Estenosis • Cáncer • Atresia biliar

11. Enfermedad hepática inducida por drogas • Patrón hepatocelular • Isonicacida • Acetaminofén • Patrón colostásico • Metiltestosterona • Patrón mixto • Sulfonamidas • Fenitoína • Esteatosis micro y macrovesicular • Metrotexate

12. Hepatitis virales • Hepatitis A: Virus RNA de la familia de los picornavirus • Hepatitis B: Virus DNA con una estructura genómica muy compacta • Hepatitis C : Virus RNA con una organización similar a los flavovirus y pestivirus. Previamente conocido como No A No B hepatitis • Hepatitis D: Es un virus RNA que necesita la infeccción por virus B y otros hepadnavirus para su replicación y expresión. • Hepatitis E: Previamente conocido como hepatitis entérica o epidémica No A No B que ocurre primordialmente en India, Africa, Asia y Centro América. Es un virus RNA muy similar al de la hepatitis A. • Otras: • Mononucleosis • Herpes • Adenovirus • Hepatitis criptogénica

13. Enfermedades inmunes y autoinmunes del hígado • Cirrosis biliar primaria: • Afecta exclusivamente a mujeres principalmente de 30 a 65 años. • Destrucción progresiva, probablabemente inmune de los conductos biliares interlobulillares. • Se asocia con frecuencia al Síndrome de Sjögren, escledroderma y CREST. • Hepatitis autoinmune: • Hepatitis asociada a enfermedades autoinmunes como LES • Colangitis esclerosante: • Es un proceso inflamatorio, esclerosante y obliterativo de los conductos biliares extra e intrahepáticos. En un 70% se asocia a enfermedad inflamatoria del intestino, especialmente CUCI

14. Enfermedades genéticas del hígado • Deficiencia de alfa-1 antitripsina • Hemocromatosis: • Enfermedad hereditaria autosómica recesiva localizada en el cromosoma 6 con una prevalencia de 5% a 10% en blancos, rara en negros y asiáticos. El intestino delgado absorbe hierro en exceso; como el organismo no tiene medio de excretar hierro se acumula en músculos y órganos como el hígado, páncreas y corazón • Enfermedad de Wilson: • Enfermedad hereditaria autosómica recesiva localizada en el cromosoma 13 con una prevalencia de 1 a 3 en 100.000 habitantes, que codifica para un transportador de cobre transmembrana, por lo que se acumula cobre en el hígado y en los ganglios basales del cerebro, riñones y córneas. • Colestasis intrahepática benigna recurrente • Colestasis familiar intrahepática • Otras: galactosemia, tirosinemia, fibrosis quística, Enfermedad de Nieman Pick, Enfermedad de Gaucher

15. Enfermedad alcohólica del hígado • Hígado graso agudo • Hepatitis alcohólica aguda • Cirrosis de Laennec HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO: • Esteatosis • Esteatohepatitis • Hígado graso agudo del embarazo

16. Enfermedad alcohólica del hígado • La absorción y el reparto de alcohol en el organismo, depende de: • La velocidad de vaciamiento gástrico • La oxidación del etanol en la mucosa gástrica • La captación hepatocelular del alcohol por la vena porta • La oxidación en los hepatocitos • Alcohol deshidrogenasas citosólicas (50 isoenzimas) • Citocromo P450 2E1 a nivel microsomal • La catalasa peroxisómica

17. Enfermedad alcohólica del hígado • El metabolismo posterior a la formación de acetaldehído a acetato está catalizado en un 90% por la enzima acetaldehído deshidrogenasa • El acetaldehído es el responsable de los efectos hepatotóxicos del abuso del alcohol • Estimula procesos de peroxidación lipídica, la síntesis de colágeno tipo 1 y la aparición de enlaces aldehído-proteína que pueden actuar como neoantígenos; además de aumentar un inhibidor de las metaloproteinasas (TIMP) que degradan el colágeno tipo 1 • La oxidación del alcohol da origen a un exceso de NADH es el responsable del aumento en la síntesis y captación de triglicéridos y disminuyen la beta-oxidación de los ácidos grasos, produciendo el hígado graso

18. Cirrosis • Lesión crónica irreversible del parénquima hepático que incluye fibrosis extensa asociada a la formación de nódulos de regeneración. • Es el resultado de la necrosis hepatocelular, colapso del tejido de soporte y subsecuente deposición de tejido fibroso, distorsión del sistema vascular y regeneración nodular del parénquima hepático remanente

19. Cirrosis • La fibrosis hepática se debe a la activación de las células estrelladas por factores liberados por los hepatocitos y las células de Kupffer. • La célula estrellada se transforma en algo parecido a un miofibroblasto que bajo la influencia de citoquinas tales como el factor de transformación de crecimiento β (TGF-β) produce la formación de fibras de colágeno tipo I.

20. Cirrosis • El preciso momento en que la fibrosis es irreversible es poco claro. • Debe ser considerado un proceso patológico final común de muchos procesos que lesionan el hígado en forma crónica. • La pérdida de la función hepatocelular puede producir ictericia, edema, coagulopatías, hipoalbuminemia y una gran variedad de anormalidades metabólicas.

21. Cirrosis • La fibrosis y la alteración anatómica del lecho vascular producen hipertensión portal y sus secuelas que incluyen várices esofágicas y esplenomegalia y ascitis • La encefalopatía hepática resulta tanto de la insuficiencia hepatocelular como de la hipertensión portal

22. Causas de cirrosis • Alcohol • Hepatitis viral (B, C y B-D) • Drogas y toxinas • Hepatitis crónica activa autoinmune

23. Causas de cirrosis • Cirrosis biliares • Cirrosis biliar primaria • Cirrosis biliar secundaria • Constricciones biliares • Colangitis esclerosante • Atresia biliar • Tumores del conducto biliar • Fibrosis quística

24. Causas de cirrosis • Congestión hepática crónica • Síndrome de Budd Chiari • ICC crónica • Pericarditis constrictiva • Enfermedades metabólicas genéticamente determinadas • Hemocromatosis • Enfermedad de Wilson • Deficiencias de α-1 antitripsina • Galactosemia • Criptogénica

25. Lesiones vasculares del hígado • Enfermedad veno-oclusiva • Síndrome de Budd-Chiari • Hepatitis isquémica • Congestión pasiva • Trombosis de la vena porta • Hiperplasia nodular regenerativa

26. Masas hepáticas • Carcinoma hepatocelular • Colangiocarcinoma • Adenoma • Hiperplasia nodular focal • Tumores metastásicos • Abscesos • Amibianos • Bacterianos • Quistes • Sarcomas

27. Hepatoma • Carcinoma primario del hígado que se origina de las células parenquimatosas hepáticas (hepatocitos), vasos sanguíneos o colangiolos. Con la excepción del tipo fibrolamelar; en un 85% se asocian con una enfermedad hepática de fondo, usualmente cirrosis