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The languages of RNA: a formal grammar that includes pseudoknots Elena Rivas and Sean R. Eddy - PowerPoint PPT Presentation


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The languages of RNA: a formal grammar that includes pseudoknots Elena Rivas and Sean R. Eddy. Corso di Laboratorio di Linguaggi (2006/07) Prof. Nicoletta Cocco Bordignon Claudio Gaglio Elia. L’area di ricerca della Bioinformatica:.

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Presentation Transcript
The languages of rna a formal grammar that includes pseudoknots elena rivas and sean r eddy

The languages of RNA: a formal grammar that includes pseudoknotsElena Rivas and Sean R. Eddy

Corso di Laboratorio di Linguaggi (2006/07)

Prof. Nicoletta Cocco

Bordignon Claudio

Gaglio Elia

Bordignon - Gaglio


L’area di ricerca della Bioinformatica: pseudoknots

  • Si basa sul trattamento e l’analisi di dati biologici con metodi informatici

  • Grande sviluppo negli ultimi decenni, grazie allo sviluppo di Internet

  • Gli obiettivi della Bioinformatica:

    - Gestione di dati (costruzione di banche dati di informazioni biologiche)

    - Formulazione di modelli biologici (es. modelli statistici per individuare leggi

    numeriche e tendenze)

    - Analisi di sequenze di acidi nucleici (DNA, RNA)

Bordignon - Gaglio


La composizione dell’RNA: pseudoknots

  • RNA: acido ribonucleico, molto simile al DNA.

  • Catena polinucleotidica a singolo filamento contenente 4 nucleotidi differenti:

Gruppo fosfato, legato da 2 molecole di ribosio

Ribosio, lo zucchero dell’RNA

Basi azotate,le molecole che trasmettono l’informazione genetica

Bordignon - Gaglio


Le caratteristiche dell’RNA (2): pseudoknots

  • L’informazione genetica risiede nel DNA.

  • Il flusso dell’informazione genetica è rappresentata dal “dogma centrale”:

Duplicazione: formazione di copie di molecole di DNA e trasferimento di materiale genetico

Trascrizione: trasferimento dell’informazione dal DNA alla molecola di RNA

Traduzione: processo attraverso il quale di passa dall’RNA alla sintesi delle proteine

Bordignon - Gaglio


Le strutture secondarie dell’RNA: pseudoknots

  • L’RNA non è solo un intermediario tra il DNA e la sintesi proteica…

  • Vi sono molti RNA non codificanti che svolgono varie funzioni grazie all’acquisizione di strutture precise:

Bordignon - Gaglio


Tipologie di correlazioni tra coppie di basi: pseudoknots

  • Normalmente gli accoppiamenti di basi sono tra loro annidati (nested)

    AGUG U C G G C U CACU

  • Esistono anche accoppiamenti di basi non annidati (unnested o crossed)

  • Sono definiti come “pseudonodi” e sono funzionalmente molto importanti

    AGUG U CACU U CACU G G AUGU

Bordignon - Gaglio


Linguaggi formali per la predizione di strutture: pseudoknots

  • Linguaggi formali per modellare stringhe di simboli correlati

    Idea: L’RNA è dominato da coppie di correlazioni annidate

descrivibili da grammatiche context-free (tipo 2)

Predizione di strutture secondarie

Sviluppo di grammatiche context free stocastiche

MFOLD (si basa sull’utilizzo di parametri termodinamici)

Bordignon - Gaglio


Rna’s prediction: MFOLD (1): pseudoknots

  • MFOLD = “multiple web server”

  • Predizione di strutture secondarie sfruttando il calcolo dell’energia libera

Bordignon - Gaglio


Rna’s prediction: MFOLD (2): pseudoknots

  • La stabilità di una molecola ripiegata di RNA può essere misurato in termini di variazioni di energia libera (ΔG) tra la molecola a singolo filamento e quella ripiegata in una struttura secondaria

  • Struttura ottimale = struttura a minima energia

  • Possibilità di ottenere strutture alternative, attraverso l’ “Energy Plot”:

Bordignon - Gaglio


Rna’s prediction: Rivas & Eddy Algorithm (1): pseudoknots

  • Problema: la tecnica precedente non tratta gli pseudonodi…

  • Soluzione: Algoritmo di Rivas & Eddy

  • Algoritmo di programmazione dinamica

  • Permette la predizione di strutture secondarie sfruttando parametri termodinamici, cercando strutture ad energia minima (folding ottimale)

  • Funziona correttamente anche per strutture pseudo-knotted

  • Complessità (caso peggiore):

    tempo: O(n6)

    spazio: O(n4)

Bordignon - Gaglio


Rna’s prediction: Rivas & Eddy Algorithm (2): pseudoknots

  • wx e vx: matrici che riportano i punteggi del miglior folding tra le posizioni i e j

  • Per determinare i pesi corretti per le matrici wx e vx si sfruttano delle relazioni ricorsive (sintetizzate dalla rappresentazione grafica)

Bordignon - Gaglio


Rna’s prediction: Rivas & Eddy Algorithm (3): pseudoknots

paired

dangles

single stranded

bifurcations

Bordignon - Gaglio


Rna’s prediction: Rivas & Eddy Algorithm (4): pseudoknots

multiloop

hairpin

internal loop

  • Necessità di troncare l’espansione interna per avere una grammatica trattabile in quanto la complessità rende intrattabile l’algoritmo

     ad esempio, O(IS2)

Bordignon - Gaglio


Rna’s prediction: Rivas & Eddy Algorithm (5): pseudoknots

  • Per poter gestire gli pseudonodi è necessario estendere le matrici introdotte (adottando nuove matrici, dette matrici gap):

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Rna’s prediction: Rivas & Eddy Algorithm (6): pseudoknots

  • Le ricorsioni portano all’introduzione di una nuova rappresentazione:

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Grammatica “Crossed-interaction”: pseudoknots

  • Una grammatica G che include pseudonodi (crossed interaction) è la seguente:

    G = { V, T, S, I, P, R } dove:

    V= insieme (finito) dei simboli non terminali

    T= insieme (finito) dei simboli terminali (alfabeto). T* è l’insieme di tutte le

    stringhe costruite da T, inclusa ε e la stringa Λ

    S= non terminale iniziale

    I= insieme (finito) dei simboli extra non terminali

    P= insieme (finito) delle produzioni

    R= insieme (finito) delle regole di riarrangiamento

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Linguaggio “Crossed-interaction” (1): pseudoknots

Un esempio di linguaggio che include le crossing interactions è il cosiddetto “linguaggio copia”.

  • Ad esempio, per ottenere pattern duplicati correlati (ab, aba, abaaba, ecc.):

    T = { a, b }

    L = { ε, W Λ W | W Є (a,b)* }

    S = { W }

    I = { (, ), x }

  • Le produzioni associate sono:

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Linguaggio “Crossed-interaction” (2): pseudoknots

  • Ad esempio, la sequenza:

  • può essere analizzata con la seguente

    grammatica:

  • Sfruttando le parentesi possiamo costruire annidamenti complessi:

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“Crossed-interaction” – definizioni formali: pseudoknots

  • Indichiamo con:

    l’insieme di tutte le stringhe generabile dall’alfabeto:

  • L’insieme delle produzioni P ha la forma generale:

  • La struttura delle produzioni è simile a quelle delle grammatiche context-free (tipo 2), ad eccezione della presenza dei simboli extra I, che permettono dei riarrangiamenti la cui forma generale è:

  • La grammatica genera perciò il seguente linguaggio:

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“Crossed-interaction” – accorgimenti per il parsing: pseudoknots

  • Il parsing per tale grammatica può essere complesso (in alcuni casi NP-Completo). Un possibile accorgimento è troncare la seguente somma infinita (ad esempio per n=2):

  • Infatti, se n=0 abbiamo una grammatica context-free

    se n>0 non abbiamo più una grammatica context-free, ma limitando n

rendo il parsing un problema trattabile.

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RNA pseudoknot grammar (1): pseudoknots

  • La grammatica per definire le strutture di pseudonodi è una specializzazione della G definita precedentemente. I simboli non-terminali sono:

  • L’alfabeto T rispecchia la struttura dell’RNA:

  • I simboli extra sono:

non gapped

gapped

creano i loop

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RNA pseudoknot grammar (2): pseudoknots

  • Le regole di produzione per W sono le seguenti (siЄ T è il nucleotide in posizione i-esima):

  • Vab è il non terminale iniziale trovato dopo l’appaiamento di una coppia a,b. Le regole di produzione sono le seguenti:

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RNA pseudoknot grammar (3): pseudoknots

  • WH è il non terminale che introduce uno pseudonodo e le regole di produzione sono le seguenti:

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RNA pseudoknot grammar (4): pseudoknots

  • VHabcd è il non terminale che si ha dopo la formazione di uno pseudonodo. Le regole di produzione sono le seguenti:

  • Infine i non terminali che creano le “strutture loop” sono così composti:

Hairpin loops

Stems, bulge, internal loops

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RNA pseudoknot grammar (5): pseudoknots

  • Le regole di riarrangiamento sono applicabili dopo le diverse produzioni e permettono un riordinamento della stringa. Esse sono:

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RNA pseudoknot grammar – esempio pratico: pseudoknots

e

d

a

b

c

f

W  Wh x Wh

 (Wh WbΛ ) x Wh

 ((SaVhSaSeSbSd Se  SbΛ Sd)  WbΛ) x (Sc VhScSfSdSeSf  SdΛ Se)

 ((SaΛ Se  SbΛ Sd)  SbVSbScSc Λ) x (ScΛ Sf  SdΛ Se)

 ((SaΛ Se  SbΛ Sd)  SbScΛ) x (ScΛ Sf  SdΛ Se)

R ((Sa SbΛ Sd Se) SbSc Λ) x (Sc SdΛ Se Sf)

R ((Sa Sb Sb ScΛ Sd Se)) x (Sc SdΛ Se Sf)

R Sa Sb Sb Sc Sc SdΛ Sd Se Se Sf

Bordignon - Gaglio


Bibliografia: pseudoknots

  • [1] The languages of RNA: a formal grammar that includes pseudoknotes – Rivas & Eddy, Department of Genetics - Washington University August 1999.

  • [2]A dynamic programming algorithm for RNA structure prediction including pseudoknots – Rivas & Eddy, Department of Genetics - Washington University July 1998.

  • [3]Introduzione alla Bioinformatica – Valle, Citterich, Attimonelli, Pesole – Zanichelli.

  • [4] MFOLD web server for nucleic acid folding and hybridization prediction – Zuker, Department of Science Troy USA, April 2003.

Bordignon - Gaglio


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