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器官移植

器官移植. 上海交通大学医学院附属瑞金医院 普外科器官移植中心. 器官移植的历史. 1901 – 发现 ABO 血型，安全移植的基础 (Landsteiner) 1902 – 血管吻合技术 (Carrel) 1952 – 人类 MHC 基因的发现 (Dausset) 1953 – 明确了免疫系统在器官移植排异中的作用 (Billingham, Brent, Medawar) 1954 – 首例肾移植 (Murray) 1963 – 首例人体肝移植 (Starzl) 1963 – 首例肺移植 (Hardy).

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器官移植

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Presentation Transcript

  1. 器官移植 上海交通大学医学院附属瑞金医院 普外科器官移植中心

  2. 器官移植的历史

  3. 1901 – 发现ABO血型，安全移植的基础 (Landsteiner) • 1902 – 血管吻合技术 (Carrel) • 1952 – 人类MHC基因的发现 (Dausset) • 1953 – 明确了免疫系统在器官移植排异中的作用(Billingham, Brent, Medawar) • 1954 – 首例肾移植 (Murray) • 1963 – 首例人体肝移植 (Starzl) • 1963 – 首例肺移植 (Hardy)

  4. 1967 –首例心脏移植 (Barnard) • 1967 –首例移植后1年生存者 (使用硫唑嘌呤和类固醇激素) • 1980 – 环孢霉素的应用 (Calne) • 1987 – UW液进行器官保存 (Belzer, Jamieson) • 1992 – 人类移植狒狒肝脏(Starzl)

  5. Transplantation Data

  6. 移植的概念

  7. 器官移植是用外科手段将人体内衰竭或受损的器官切除并代替以新的器官。器官移植是用外科手段将人体内衰竭或受损的器官切除并代替以新的器官。 • 组织移植和器官移植相似，是用外科手段将人体（或其他人）某部分组织切除植入损伤部位以进行代替或代偿。

  8. “器官移植” 一词专指实质性脏器的移植：如心, 肺, 肾, 肝, 胰腺以及小肠。动物或是人造器官也可作为移植物。 • 组织移植 – 利用外科手段将活体的某一部分组织植入已有的器官或人体部分，起到对受损器官或组织的代偿作用。

  9. 移植的类型 • 自体移植–从自身的一部位到另一部位 • 同种同基因移植–两个同源个体间 • 同种异基因移植–同一物种内遗传结构不同的两个体间 • 异种移植–两种物种间

  10. 移植免疫

  11. Immune System

  12. 移植抗原 • 抗原相似的组织被称为“组织相容性”。 • 主要组织相容性复合物 (MHC) 编码移植的抗原。 • 一组组织相容性抗原被称为“单纯型”。 • 拥有不同单纯型的父母的后代从父母双方各遗传一种单纯型。 • 人类的MHC表达较复杂, 故而在移植过程中供体和受体需要进行配对。

  13. The human HLA on chromosome 6

  14. 人类淋巴细胞抗原 (HLA) HLA I (HLA-A, HLA-B, and HLA-C) • 所有细胞表面均表达 • 与外来蛋白质抗原相结合 • 被 CD8+ T 细胞识别 HLA II (HLA-DR, HLA-DP, and HLA-DQ) • 只在抗原递呈细胞表达，如B淋巴细胞, 巨噬细胞, 以及树突细胞 • 激活CD4+ T细胞

  15. 免疫应答的启动 抗原识别 • 免疫球蛋白对抗原的直接识别 • T细胞受体在MHC协助下对抗原的识别 抗原加工 • 内源性途径: CD8+ T细胞通过T细胞受体复合物识别MHC I 类分子 • 外源性途径: CD4+ T 细胞识别与 MHC II类分子结合的外源性肽 同种异基因反应 • 直接识别: 识别加载于同种异基因MHC分子上的外源性肽或是自体肽 • 间接识别: 外源性MHC-肽复合物加载于自体MHC分子的识别

  16. 趋化 • 首先, 白细胞与血管内皮接触并黏附其表面。 • 接着, 白细胞被激活从而表达一些受体并分泌细胞因子。 • 第三, 白细胞停止黏附于血管内皮, 细胞间的黏附活动增加。 • 最后，细胞进行跨血管内皮的移行。 细胞效应 • B细胞分泌的特殊抗体与同种异基因细胞表面相结合并通过补体介导的细胞溶解来杀灭细胞。 • 激活的APC细胞能通过直接细胞溶解以及细胞吞噬作用或间接通过释放细胞毒性细胞因子引起局部组织破坏。 • CD4+T细胞通过与迟发超敏反映相似的炎性过程导致局部组织破坏。 • 细胞毒性CD8+T淋巴细胞通过直接接触杀死靶细胞。

  17. B7 CD28 CD40 CD40L Antigen Presentation, Recognition and Activation of T cells Resting DC T-Cell Proliferation DC Maturation T-Cell Activation Signal 2: Costimulation Signal 3: IL-2R IL-15 T-CellGrowthFactors TCR MHC Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR

  18. HLA类型 为验证供体与受体间的相容性。 血型抗原首先进行比对，然后是HLA类型。 • 血清型 (淋巴毒性或微细胞毒性) • 混合淋巴细胞反应 (MLR)

  19. 移植物排斥

  20. 移植物排斥的特点 • 移植物接纳涉及成血管过程和移植组织的修复过程，通常需要大约15天。 • 一类排斥: 成血管活动引起移植物被淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞浸润，从而引起炎性反应和坏死，导致移植物完全排斥；大约需要14天。 • 二类排斥: 再次移植由于免疫记忆的缘故，会导致更快的细胞浸润和排斥，大约6天； • 将一个新鲜的不相关的移植物植入已接受过移植的受体，引起的是一类排斥。由于免疫的特异性。

  21. 同种异体移植排斥中T细胞的作用 • T细胞和非血清抗体能将移植物对机体的免疫反应从未经移植的转化成经过移植的类型，机理与二类排斥相同。 • CD4+Th细胞和CD8+TC细胞与移植物排斥有关。

  22. 移植物排斥的过程 • 致敏期 • 效应期 细胞介导的对于移植组织细胞表面的同种异基因MHC分子的反应。

  23. 致敏期 • T淋巴细胞认为供体的MHC分子(移植物组织表面)与MHC分子配体槽中的相关肽为外源性。 • 同种异基因的MHC I类分子(移植物组织表面)递呈细胞内合成蛋白质的肽。 • 同种异基因的MHC II类分子(移植物组织表面)递呈供体抗原递呈细胞（通常为树突细胞）内吞蛋白质的肽。 • 受体APC细胞向移植物移行，内吞外源性同种异基因抗原并以自身MHC分子对其进行加工并递呈。 • CD4+Th细胞的大量增殖直接识别MHC II类分子和抗原，或是被自身MHC分子递呈的抗原。

  24. 效应期 • 大量的 T细胞和巨噬细胞进入移植物 • 主要机制: 迟发超敏反应以及 TCTL介导的杀细胞 • Th细胞分泌的细胞因子 (IL-2)激活 TDTh 和TCTL细胞。 • TDTh细胞分泌γ-IFN和TNF-聚集巨噬细胞和中性粒细胞进入移植物引起炎性反应和杀细胞活动。 • TCTL细胞识别外源性MHC I类分子和抗原，并启动直接杀细胞活动。 • Th细胞分泌的细胞因子激活B细分泌移植物特异性抗体促进补体介导的细胞溶解和FC受体介导的吞细胞活动。

  25. 移植物排斥的临床表现 超急性排斥 • 移植后24 hr内出现。 • 由预存体内的对移植物抗原特异性抗体介导。招募大量的中性粒细胞引起急性炎性反应。

  26. 急性排斥 • 大约10 天后发生 • 大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润。 • 慢性排斥 • 几个月或几年后发生。 • 包括体液和细胞免疫。

  27. 免疫抑制

  28. Antimetablites Azathioprine Mycophenolate mofetil Antibodies Monoclonal Anti-CD3 Interleukin-2 receptor antagonist Polyclonal Anti-lymphacyte immunoglobulin Anti-thymocyte immunoglobulin Cytokine inhibitors Corticosteroids Calcineurin inhibitors Cyclosporin Tacrolimus Cell Cycle Inhibitor Sirolimus 免疫抑制剂

  29. List of Clinically Available Immunosuppressive Agents and Target Pathways

  30. MMF、Aza B7 CD28 CD40 CD40L Anti-CD25 Machanism and Sites of Immunosuppressants in Function Resting DC Steroids T- Cell Proliferation DC Maturation T- Cell Activation CTLA-4Ig Anti-CD40L Sirolimus Signal 2: Costimulation Signal 3: IL-2R IL-15 T-CellGrowthFactors TCR MHC Sirolimus Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR CsA TacrolimusMuromonab-CD3

  31. 免疫抑制方案 预防急性排斥 • 类固醇激素 + CsA or FK506 • 类固醇激素+ CsA or FK506 + MMF 治疗急性排斥 • 大剂量类固醇激素 • 加大 FK506剂量 • 更换CsA为FK506 • ATG 或ALG 诱导疗法 • Daclizumab 或 Basiliximab

  32. 器官的获得

  33. 器官获取的步骤 • 切口 • 探查 • 游离器官 • 原位灌注 • 取出器官 • 关闭切口

  34. 正中切口 暴露主动脉, 肠系膜上动脉和下腔静脉

  35. 游离肝脏 Hepatic arterial anatomy

  36. 暴露胰腺 胰腺的解剖

  37. 体内灌注的建立

  38. 肝脏和胰腺整块切除 双肾整快切除

  39. 器官的保存

  40. 器官保存的原则 • 低温 • 预防细胞肿胀 • 防止生化损伤

  41. 保存液 • Euro-Collins液: 提供由细胞内电解质组成相似的高渗环境，从而预防细胞肿胀。 • UW液: 提供高能磷酸盐前体，氢离子缓冲能力，以及抗氧化力。

  42. Components of E-C and UW Solutions

  43. 低温缺血再灌注损伤

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