《 免疫学 》 第一讲：概述

1. 《免疫学》第一讲：概述 张峰 (博士) 办公室：生科院楼 402室 Email：zhangfeng@imau.edu.cn

2. 注意 • 限选课，三个班（共64人） • 共48学时： • 授课32学时：1-16周（西新教403），星期二（8:00-8:50， 9:00-9:50)； • 讨论会16学时：2、4、6、8、10、12、14、16周（西新教415），星期五（16:40-17:30，17:40-18:30）； • 成绩： • 考试：50% (闭卷）； • 综述报告：30%（指定题目范围的书面文献报告不少于2000字）； • 讨论会：10%（每人10分钟口头PPT报告+ 2 分钟提问/讨论）； • 出勤率：10%（缺席一次 - 5%）; 参考资料：Wikipedia, Web of Science, Baidu.com, Google.com, 图书馆，书店……

3. 1. 概述 • 一门较难学习的学科 • 大量的细节，有时会妨碍你对基本概念的理解； • 每一个具有普遍意义的规律，都有可能存在例外； • 所学习的内容正在不断地变化； • “免疫系统”是一个“网络系统”；

4. 1.1 物理屏障 • 物理屏障是机体防卫病原体入侵的第一道防线； • 皮肤是主要屏障吗？ • 其覆盖面积只有2 m2！ • 覆盖在消化道、呼吸道、生殖道等表面的黏膜更是重要屏障！ • 覆盖面积：400 m2！ • 病原体（病毒、细菌、寄生虫等）感染机体须越过这些物理屏障！

5. 1.2 先天免疫系统 • 是第二道防线；“先天”几乎所有动物天生都有！ • 对一个细胞而言，组织像一块巨大的海绵，其内的孔洞可以让单个细胞在其中自由的移动； • 巨噬细胞： • 存在于组织中的一种防御细胞； • 先天免疫系统中的“名角”； • 是细菌在有机体中见到的最后一个细胞！ • 主动“抓取”细菌：

7. 1.2.1 巨噬细胞 • 名称：巨 macro, 噬phage 希腊文“吃”，大的猎食者； • 功能：1）抵抗入侵者；2）吞噬组织内所有的机体废物发展成分离方法（好胃口：吞铁屑）； • 来源：骨髓中产生；连同所有的血细胞“干细胞”（能够自我更新的潜能细胞：当其生长到一定程度并分裂为两个子细胞时，遵循“一个给你，一个给我”的原则，从而使其中的一个子细胞可以变回为干细胞，而当后一个子细胞成熟时，它必须选择分化成不同类型的血细胞。这种选择并非随机的，而是在严格的控制之下做出的，以保证机体具有充足的各种必需血细胞）；

9. 1.2.1 巨噬细胞 • 生活史：骨髓（干细胞）血液（单核细胞，年轻的“巨噬细胞”，机体约有20亿个，寿命3天此间运动到毛细血管壁的内皮细胞之间的裂缝，通过在这些卵圆形的细胞之间伸出“伪足”，离开血液）组织（成熟为巨噬细胞，执行“吞噬”功能）； • 功能与病理：吞噬病原体释放化学物质-I类（增加流至伤口附近的血流量伤口发红），-II类（血管壁细胞的收缩毛细管向组织渗出液体局部肿胀），-III类（刺激伤口周围组织中的神经递送痛觉信号到大脑提醒局部有不正常的现象）；-IV类（蛋白质细胞因子免疫细胞间交流诱使其它附近的免疫细胞移出血液循环参加对抗正在增多的病原体感染局部很快产生强烈的炎症反应）

10. 1.2.2 先天免疫系统的其它成分 • 补体蛋白：在细菌细胞壁上打孔； • 自然杀伤细胞：破坏被病原体感染的细胞+癌细胞； • 其它细胞：同样可以吞噬病原体；

11. 1.3 获得性免疫系统 • 是脊椎动物（例如人类）的第三道防卫体系：几乎99％的动物都只需要物理屏障和先天免疫系统就足以保其安全； • 使我们的防卫系统几乎能抵御所有的入侵病原体。 • 必要性原因： • 脊椎动物太多复杂/其后代太少！ • 免受肿瘤危害； • 免受病毒危害（先天系统不足以有效针对病毒侵害）； • 特点：获得的抵抗力仅针对特异的入侵病原体； • 存在的第一线索：牛痘天花；

12. 1798年英国格罗斯特郡Edward Jenner 发明用接种牛痘来预防天花获得成功，并发表论文。此后推广至全球，使天花流行得以控制。 • 最后一例天花病人于1976年在索马里被治愈，其后未再发现。 • 世界卫生组织（WHO）于1979年10月26日正式宣布全世界消灭天花。

13. 1.3.1 抗体和B细胞 • 最终，免疫学家确定了对抗天花的免疫力是由于循环于免疫个体血液中的一类特定蛋白，这类蛋白被命名为抗体，而诱导这些抗体产生的物质则被称为抗原； • 在血液中，IgG占所有抗体的75％，另外还有4种其他类型的抗体，即IgA、IgD、IgE和IgM； • 所有抗体都是由B细胞产生（B细胞是一类白细胞，其源于骨髓，然后成熟为被称为“浆细胞”的“抗体工厂”）； • 每个抗体都具有两个特定的“手臂”（Fab区域），它们可以结合抗原； • 抗体分子的恒定区域（Fc） “尾”能够结合受体（Fc受体，存在于诸如巨噬细胞之类的细胞表面）； • Fc区的特异性结构决定了抗体的类型（如IgG、IgA等）及其在免疫系统中将结合的细胞以及其发挥的功能。

15. 1.3.2抗体多样性的产生 • 利用抗体保护机体免受可能面临的每一种入侵者的侵袭，需要多少种不同的抗体呢？ • 对此，免疫学家做过粗略的估计，其结果是需要一亿个抗体分子。因为抗体分子中结合抗原的部位是由一个重链和一个轻链组成，这就意味着需要10000个不同的重链分子和10000个不同的轻链分子混合匹配，才能在理论上得到一亿个不同的抗体分子。 • 但是人类细胞中总共仅有40000个基因，如果每个重链和每个轻链都需要不同的基因来编码，那么一半的基因将用于制造抗体分子，这可能吗？ • 目前的解释：1）克隆选择原则；2）是组合设计的原则（抗体基因的构建方式）；

16. 1.3.2.1克隆选择原则 • 每个B细胞仅能制造出具有一种抗原结合区的抗体分子（这类抗体只特异针对特定的抗原，该抗原被称为这类抗体的同源抗原）；这些抗体分子就分布于其所产生的B细胞表面，而通过这些抗体分子(B细胞受体——BCR)，B细胞即可以识别存在于细胞外的同源抗原。 • 当B细胞受体与同源抗原结合之后，B细胞即被激活，体积增大并分裂成两个子代细胞，这即是免疫学家称为“增殖”的过程。两个子代细胞继续分裂成为4个细胞，如此继续，每个细胞生长和分离的周期大约是12小时，这一增殖期通常可以持续一周。在此期末产生大约有20000个完全一样的细胞所组成的克隆，其中每个B细胞表面具有能识别相同同源抗原的受体。这个克隆中的大多数成员将最终成熟为浆B细胞，它们即可以产生大量的抗体并释放到血液和组织中。

18. 1.3.2.2 组合设计原则 • 问题：每个B细胞仅仅制造一种抗体，由此我们仍然面临着如何产生1亿个不同的B细胞，以便当需要时，根据保护机体的需要产生抗体？ • 解决：1977年，Susumu Tonegawa(诺奖)。 • 当时公理：机体中的每个细胞的DNA都是相同的，因此除了在复制过程中出现错误之外，机体的每一个细胞自始至终都具备与受精卵相同的DNA； • Tonegawa假设：尽管上述过程一般来说是正确的，但可能存在着许多例外。他认为机体内所有的B细胞都开始于一套相同的DNA，但当这些细胞在成熟的过程中，编码抗体的基因可能发生了改变，而这些改变可能足以产生我们所需的1亿种不同的抗体。 • Tonegawa实验：通过比较成熟B细胞与不成熟B细胞种编码抗体轻链的DNA序列，结果发现基因序列是不同的； • 有趣的基因序列差异表现方式：抗体基因是通过组合设计来形成的。

19. 成熟B细胞中的抗体基因是通过组合设计来形成的成熟B细胞中的抗体基因是通过组合设计来形成的 • 在每一个B细胞中，编码抗体重链基因的染色体具有4种类型DNA元件（基因片段）的多个拷贝存在，这4种片段分别称为V、D、J和C； • 而每一种片段的每一个拷贝之间可有一定的差异。例如，在人类B细胞中，V片段大约有不同的50余种，D片段大约有不同的20余种，J片段大约有不同的6种等； • 而每一个B细胞就是通过选择（或多或少是随机的）每类片段中的一种并将它们组合在一起，以组装一个成熟的重链基因；

21. 编码抗体分子轻链的基因是由选取不同基因片段再加以组合从而构成的。因为具有如此众多的不同基因片段可供混合排列，所以大约可以产生1千万个不同的抗体——这似乎还不够。因此，为了实现更丰富的多样性，当基因片段组合在一起后，还会有额外的DNA碱基插入或去除。加上这种结合多样性，产生1亿种不同的B细胞并制造各种不同的抗体，应该就没有什么问题了。这种利用组合设计和结合多样性的神奇方式，仅需要少量的基因片段（大约300个），即可以产生难以置信的抗体多样性。

22. 1.3.3 抗体的功能 • 给入侵病原植入一个“死亡之吻” • 免疫学家常说抗体能够“调理（opsonize）”这些病原。这个词来源于德语，意为“为吃某物做准备”； • 当抗体调理细菌或病毒时，抗体分子是以它们的Fab区域与病原结合，留下它们的Fc端以便与细胞如巨噬细胞表面的Fc受体结合； • 在病原和吞噬细胞表面之间形成了一个类似桥梁的联系，使得病原与细胞接近，从而利于细胞对其的吞噬（即吞噬作用的发生）。这个过程中更为巧妙的地方还在于：其协同效应； • 与细胞外的病毒结合，从而阻止病毒进入细胞或阻止其进入细胞后的复制增殖——中和作用，而具有这种结合能力的抗体就称为中和抗体。

23. 1.3.4 T细胞 • 抗体防御病毒的功能缺陷：只能针对胞外病毒； • 造物主的解决手段：获得性免疫系统团队中另一成员，即著名的“杀伤性T细胞”。 • 在人体内，T细胞约有1012个（数量级重要性）； • 与B细胞的相似点： • 形态上很相似（显微镜下免疫学家也无法区分）； • 一样也产生于骨髓； • 表面上具有类抗体样的分子，称为T细胞受体（TCR）； • TCR也是通过混合排列及组合设计的策略形成的，因此也和BCR一样具有多样性； • T细胞也遵循克隆选择的原则，即当其受体分子与同源抗原结合时，会导致T细胞的增殖以形成一个具有抗原特异性的T细胞克隆。完成这一克隆增殖过程大约持续一周，因此和抗体反应一样，T细胞反应较慢但具有特异性。 • 不同于B细胞之处： • B细胞在骨髓中发育成熟的，而T细胞则在胸腺中发育成熟； • B细胞产生的抗体可以识别有机分子，但T细胞仅仅识别蛋白质抗原； • B细胞能以抗体形式释放出其受体，而T细胞受体则是紧贴于T细胞表面的； • 最重要的是，B细胞可以自己识别抗原，而T细胞则象一位英国绅士，仅仅识别那些被其他细胞提呈给它的抗原分子。

24. T细胞分类 • 杀伤性T细胞（细胞毒淋巴细胞，CTL）：是可以摧毁病毒感染细胞的强有力武器，其杀伤过程是通过与特异性的靶细胞接触，使靶细胞启动自杀程序。这种“辅助自杀”的方式是针对那些已经感染了细胞的病毒的最有效杀伤方式，因为当病毒感染的细胞死亡之时，其中的病毒也就随之消灭了； • 辅助性T细胞（Th）：是“细胞因子工厂”，其作用有如免疫系统这支球队中的四分卫。它通过分泌我们称之为细胞因子的一类蛋白质分子而起到核心的作用，细胞因子对免疫系统中的其他细胞具有显著的作用。通常，这些细胞因子被称为如白介素2、干扰素γ之类； • 调节性T细胞：目前还非常神秘。免疫学家研究这类细胞非常困难，其部分原因在于它们独特的表面标志还没有搞清楚，因此无法方便地将这类T细胞从其他T细胞群体中分离出来。一般认为，调节T细胞可以协助调控其他类型T细胞的功能；

26. 1.3.5 抗原的提呈 • 主要组织相容性复合物（MHC）蛋白在抗原提呈过程中执行“提呈”的作用，而T细胞则是用其受体来分析确认所提呈的抗原。 • MHC分子有两种类型： • MHCⅠ类：在机体大多数细胞表面都有分布，但量的差异幅度很大，它们的功能就像一块告示牌，能通知杀伤性T细胞在其他细胞内有什么变化发生； • MHCⅡ类：也发挥一种“告示牌”的功能，但这一功能主要是针对辅助T细胞的激活。在机体中，只有某些特定的细胞才能制造MHCⅡ类分子，这些细胞被称为抗原提呈细胞（APC）；如巨噬细胞就是一种优秀的APC； • 功能差异小结：MHCⅠ类分子可以在细胞内出现某种异常时向杀伤性T细胞发出警报，而MHCⅡ类分子则在APC表面展示在细胞外出现的异常向辅助性T细胞提供信息；

27. MHCⅠ类分子所形成的沟两端是封闭的 填满了蛋白质片段的MHCⅠ类分子 MHCⅡ类分子所形成的沟两端是开放的 从T细胞受体的视点显示了一个空的MHC分子

28. 1.3.6 获得性免疫系统的激活 • B细胞和T细胞都称为淋巴细胞，激活过程是关键问题之一。 • 举一例：辅助T细胞的激活 • 第一步：识别被MHCⅡ类分子展示在APC表面的同源抗原， • 第二个非特异性的信号: APC表面的一个蛋白质分子（B7），当其与辅助T细胞上的相应受体（CD28）结合时，就形成了第二个信号。

30. 1.3.7 次级淋巴器官 • 淋巴结： “约会酒吧” • 压力系统——心血管系统，其中血液由心脏泵向全身; • 管道系统――淋巴系统，无压力，引流的是淋巴液;

31. 1.3.8 免疫记忆 • 记忆细胞： • 残留下的B细胞和T细胞 • 数量较原初的B细胞和T细胞多 • 更易于激活 • 免疫记忆的结果： • 获得性免疫系统能够在第二次类似病原攻击时迅速产生反应，从而使机体不再出现感染的症状。

32. 1.3.9 自身耐受 • 问题：B细胞受体和T细胞受体的多样性，如何分清敌我？ • B细胞和T细胞辨别自身增殖与入侵病原的方法： • 淋巴细胞如何在某些信号的调节下对自体分子表现耐受性（诺贝尔奖？） • 调节过程：十分严格的系统操纵 • 自身免疫病发生率：十分低。

33. 1.4 先天免疫系统与获得性免疫系统的比较 • 先天免疫与获得性免疫“队伍”间存在的差异： • 先天免疫系统的主要成分（巨噬细胞），已经在机体中列阵以待，可以抗击少量我们日常可能遇到的入侵病原； • 获得性免疫系统的B细胞和T细胞能够消灭几乎所有病原的大量攻击，但这些武器必须特殊定做。 • 先天免疫系统将尽其力将入侵病原控制在感染局部，以帮助机体度过难关。

34. 1.5 先天免疫系统的规律 • 获得性免疫系统如何区分友敌的呢？ • 依赖于先天免疫系统所做的判断。 • 先天免疫系统能够感知危险，激活获得性免疫系统； • 先天免疫系统是开启获得性免疫系统对入侵病原特定反应的枢纽