Aktivovan protein c state of the art 2007
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 61

Aktivovaný protein C State of the art 2007 PowerPoint PPT Presentation


  • 44 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Aktivovaný protein C State of the art 2007. MUDr Peter Sklienka ARK FN Ostrava. Sepsa- história a súčasnosť. Severe sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicíne - stúpajúci výskyt o 1,5-8%/ rok USA 1979: 82,7 prípadov / 100 000 obyvateľov 2000: 240,4

Download Presentation

Aktivovaný protein C State of the art 2007

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Aktivovaný protein CState of the art 2007

MUDr Peter Sklienka

ARK FN Ostrava


Sepsa- história a súčasnosť

Severe sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicíne

- stúpajúci výskyt o 1,5-8%/ rok

USA 1979: 82,7 prípadov / 100 000 obyvateľov

2000: 240,4

denne2000 nových prípadov= 715 000 / rok

- naďalej vysoká mortalita 28-50%


Sepsa- história a súčasnosť

Severe sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicíne

- stúpajúci výskyt o 1,5-8%/ rok

USA 1979: 82,7 prípadov / 100 000 obyvateľov

2000: 240,4

denne2000 nových prípadov= 715 000 / rok

- naďalej vysoká mortalita 28-50%

cca 250 000 zomrie !


Sepsa- história a súčasnosť

Severe sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicíne

stúpajú náklady na liečbu ťažkej sepsy

priemerne 22 100 USD / pacient

spolu v rozvinutých krajinách 25 mld Euro / rok


Sepsa- história a súčasnosť

2001- aktivovaný protein C - redukcia mortality

na ťažkú sepsu o 6,1% !


Sepsa- história a súčasnosť

2002 ESICM- Surviving Sepsis Campaign

Barcelonská deklarácia - cieľ zníženie počtu úmrtí na ťažkú sepsu o 25% do roku 2007

„zvýšit používání vhodných léčebných postupů a intervencí, zajištěním široké dostupnosti celé škály léčebných možností. Klást důraz na správné načasování jejich použití“

„zahájit vývoj jednotných a jasných doporučení pro management sepse, které budou akceptovatelné a osvojitelné na lokálních úrovních ve všech zemích“


Sepsa- história a súčasnosť

2004

„rhAPC je doporučený pre pacientov s vysokým rizikom úmrtia (APACHE II >=25, sepsou indukovaný syndrom multiorgánovej dysfunkcie, septický šok alebo sepsou indukované ARDS), a bez známych absolútnych kontraindikácií vo vzťahu k riziku závažného krvácania, alebo relatívnych kontraindikácií prevažujúcich potenciálny benefit vyplývajúci z podania rhAPC“

Grade B


Sepsa- história a súčasnosť

2005 SOAP study (publ.2006)-prospektívna observačná štúdia, 198 ICU v 24 krajinách, 3147 pacientov:

37,4% pacientov hospitalizovaných na ICU malo sepsu

Pacienti so sepsou v porovnaní s nonseptickými:

Dlhšia doba hospitalizácie na ICU (6,9 vs 2,1)

Dlhšia doba celkovej hospitalizácie (17,8 vs 9,4)

Závažnejšie orgánové dysfunkcie (SOFA sc. 5,6 vs 3,9)

Vyššia ICU mortalita (27 vs 14%)

Vyššia celková mortalita (36 vs 17%)


Sepsa- história a súčasnosť

2005

množiace sa údaje spochybňujúce efektivitu aPC v ťažkej sepsi

Wiedermann CJ et al, BMC Emergency Medicine 2005

Eichacker PQ et al, Crit Care Med 2005

2006

aplikácia aPC v ČR: 4 pacienti

aplikácia aPC v SR: 13 pacientov

(údaje fa Eli Lilly)


…kde soudruzi z NDR udělali chybu?


Fyziologický význam

Protein C

cirkulujúci plazmatický zymogen

aktivácia v prítomnosti komplexu trombín / trombomodulín

- odštiepenie 12 AMK z proteinu C:

aktivovaný protein C (aPC)

-biologický polčas cca 15 minút


Fyziologický význam

aktivovaný proteín C (aPC) má učinky silne:

- antiinflammatórne

- antikoagulačné

- profibrinolytické

- antiapoptotické

maximum týchto účinkov sa prejavuje na úrovni

mikrocirkulácie!


Fyziologický význam

Meisner M, Advances in Sepsis 2003


aPC v sepsi

absolútny i relatívny deficit:

- znížená syntéza+ zvýšená konzumpcia a degradácia proteinu C

- zvýšená tvorba trombínu

- zvýšená tvorba fVIIIa

- aktivácia/ dysfunkcia EC= uvoľňovanie trombomodulínu z povrchu EC

nedochádza k aktivácii proteinu C !!!

+ zníženie tvorby komplexu aPC/PS


aPC v sepsi

následky:

akcelerácia prozápalových procesov

vzostup interakcií EC-PMN

porucha integrity endotelu

mikrotrombotizácie

= dysfunkcia na úrovni mikrocirkulácie


aPC v sepsi

- 90% pacientov v ťažkej sepsi má deficienciu aktivity proteinu C

- silná negatívna korelácia medzi aktivitou proteinu C a mortalitou

- pokles aktivity proteinu C vo včasnom priebehu sepsy- prediktor mortality

- alarmujúce hodnoty- aktivita < 40% normy

- pokles aktivity > 10% / deň


Klinické štúdie

PROWESS- randomizovaná multicentrická štúdia, 1690 pacientov / 850 aPC

Bernard GR et al, N Engl J Med, 2001

ENHANCE- single-arm multicentrická štúdia, 2375 aPC

Vincent JL et al, Crit Care Med 2005

ADDRESS- randomizovaná multicentrická , 2613 / 1316

Abraham E et al, N Engl J Med 2005

retrospektívna komparatívna štúdia, 3233 / 302

Kübler A et al, Med Sci Monit 2006


PROWESS

plánovaná pre 2280 pacientov s ťažkou sepsou

kritériá pre zaradenie do štúdie:

- dokázaná alebo predpokladaná infekcia

- 3 alebo 4 kritériá SIRS/sepsa

- 1 alebo viac sepsou indukovaných orgánových dysfunkcií

celkom 1690 pacientov- 840 placebo vs 850 aPC

- ukončená po 2.interim analýze pre signifikantný rozdiel v mortalite


PROWESS

28-dňová mortalita: aPC 24,7% vs placebo 30,8%

- absolutna redukcia mortality o 6,1%

- redukcia relatívneho rizika mortality o 19,4%

Krvácavé komplikácie: aPC 3,5% vs placebo 2,0%

Záver: aPC efektívne znižuje mortalitu na ťažkú sepsu pri akceptabilnom bezpečnostnom profile


PROWESS

Bernard GR et al, N Engl J Med 2001


PROWESS

…štúdia zaznamenala absolutnu redukciu mortality pri aplikácii aPC vo všetkých preddefinovaných skupinách pacientov, v ktorých bola mortalita v placebo-skupine vyššia než 20%

…v subpopuláciách pacientov s predikovanou mortalitou < 20% nebol pozorovaný benefit aplikácie aPC

….naopak zvýšená 28-dňová mortalia bola v nasledujúcich skupinách:

- uroinfekcia ako primárny zdroj sepse

- APACHE II < 19


PROWESS

redukcia 28-d

mortality

28-d mortalita


PROWESS

Ely EW et al, Crit Care Med 2003


PROWESS

APACHE II Quartile

APACHE II score

Laterre PF et al, Crit Care Med 2004


ENHANCE

single-arm štúdia, 2375 pacientov s ťažkou sepsou a aplikáciou aPC

- vstupné kritériá identické ako PROWESS

28-dňová mortalita: 25,3 %

…teda i výsledky ako PROWESS

krvácavé komplikácie: 3,6% počas infúzie aPC

3,2% po ukončení infúzie aPC

50% krvácavých komplikácií bolo spojených s invazívnymi zákrokmi


ENHANCE

! signifikantný rozdiel v mortalite vo vzťahu k dobe zahájenia aplikácie aPC od rozvoja prvej orgánovej dysfunkcie:

do 24h: 22,9% vs po 24h: 27,4%

…teda i pacienti so zahájením aplikácie aPC viac ako 24h od rozvoja prvej orgánovej dysfunkcie mali nižšiu mortalitu než placebo skupina v PROWESS

Význam ENHANCE- doležitý je timing podania aPC


ENHANCE

včasná (do 24h) vs pozdná aplikácia (po 24h) aPC

Vincent JL et al, Crit Care Med 2005


Timing aplikácie aPC

Laterre PF, Crit Care 2003


ADDRESS

cieľ štúdie- efektívnosť aPC u pacientov s ťažkou sepsou a „nízkym rizikom úmrtia“- APACHE II < 25

- plánovaná randomizácia 11444 pacientov

- štúdia zastavená pre menej než 5% pravdepodobnosť že bude preukázaný efekt aPC na redukciu 28-dňovej mortality po 2.interim analýze

- celkom 2613 pacientov, 1316 aPC vs 1297 placebo

28-dňová mortalita: aPC 18,5% vs placebo 17,0%

závažné krvácanie: aPC 3,9% vs placebo 2,2%


ADDRESS

- významné zvýšenie mortality u pacientov ktorí sa podrobili chirurgickému výkonu a mali dysfunkciu len 1 orgánu

Význam ADDRESS – aPC nemá benefit v liečbe pacientov so sepsou a nízkym rizikom mortality!

Problém ADDRESS – mortalita v skupine APACHE II> 25

vyššia při aPC než v placebo skupine


Kontraverzie

PROWESS x ADDRESS

28- dňová mortalia v skupine s APACHE II > 25


Kontraverzie

„superplacebo“ v ADDRESS ???

- ADDRESS- 23% úmrtí do 28.dňa bez súvislosti so sepsou

- ADDRESS- 516 centier v 34 krajinách, mnoho z nich bez akýchkoľvek skúseností s RCT (PROWESS 164/11)

- CAVE- ADDRESS- pacienti s APACHE II >25 (n=324,12,3%) boli de facto zaradení v rozpore so zadaním štúdie.


Kontraverzie

PROWESS – mortalita u pacientov s nedodržaním protokolu:

redukcia 28-d mortality u pacientov so striktne dodržaným

protokolom:

8,1%

Macias WL et al, Crit Care Med 2004


Kontraverzie

ENHANCE- „stabilizácia“ mortality po cca 500 podaniachaPC

ADDRESS- 324 podaní u APACHE II > 25

Vincent LJ et al, Crit Care Med 2005


Kontraverzie

PROWESS- vzťah mortalita (%) na dobe štúdie (= počte podaní)

placebo

aPC

Macias WL et al, Crit Care Med 2004


Kontraverzie

PROWESS- vzťah mortality k počtu podaní

v jednotlivých centrách


National Severe Sepsis Register in Poland

Poľsko 2003- zriadenie národného registra pre ťažkú sepsu pod supervíziou a kontrolou špecializovaného tímu

Cieľ: realizácia programu Surviving Sepsis Campaign

optimalizácia používania aPC

1.krok: výuka personálu- 90 ICU- definícia, diagnostika a

liečba ťažkej sepsy so zreteľom na aspekty

aplikácie aPC

2.krok: udelenie akreditácie k aplikácii aPC a jeho

hradeniu zo zdrojov Národného zdravotného fondu

3.krok: podanie aPC prebiehalo pod dohľadom a

konzultáciou regionálnych konzultantov


National Severe Sepsis Register in Poland

Apríl 2003- november 2005:

hlásených 3233 prípadov ťažkej sepse

302 pacientov (9,3%)- podaný aPC

Výsledok:

  • podanie aPC znížilo relatívne riziko mortality o 31% v porovnaní s pacientami ktorí aPC nedostali

  • aPC - najsignifikantnejší nezávislý faktor redukcie mortality na ťažkú sepsu!


National Severe Sepsis Register in Poland

…pacienti v skupine aPC mali vyššie skóre súvisiace

s akútnym ochorením


National Severe Sepsis Register in Poland

Redukcia rizika mortaliy aPC vs placebo


National Severe Sepsis Register in Poland

Niekoľko zaujímavostí:

- počet zdrojov sepse dominantne intraabdominálne > 40%

(RCT cca 20%, dominantne plúca cca 60%)

- nebol rozdiel medzi univerzitnými centrami a malými nemocnicami

- počas štúdie bola mortalita v oboch skupinách rovnomerná vo všetkých časových úsekoch


National Severe Sepsis Register in Poland

Mortalita vo vzťahu k počtu podaní aPC:

Kübler A et al, Med Sci Monit 2006


National Severe Sepsis Register in Poland

Niekoľko zaujímavostí:

- chirurgická etiológia u viac ako 50% pacientov v oboch skupinách

- 52,3% pacientov v skupine aPC sa podrobilo počas liečby na ICU chirurgickej procedúre

- frekvencia závažných krvácaní v skupine aPC- 1,7%

( aplikáciu aPC je doporučené zastaviť 2h před invazívnym výkonom, po výkone znovu zahájiť za 2-12h podľa povahy výkonu a klinického stavu)


National Severe Sepsis Register in Poland

- PROWESS- podľa retrospektívnej analýzy má jednoznačný profit z podania aPC 17% zaradených pacientov. Poľsko NŠ- aPC podané len u 9,3% pacientov s ťažkou sepsou

PROWESS - na záchranu 1 života nutné 16 podaní aPC

Poľsko NŠ - na záchranu 1 života nutné 6 podaní aPC


Kde je teda problém?

Otázky ktoré si musíme položiť:

1. Je sepsa homogénne onemocnenie v celom svojom priebehu?

2. Existuje terapeutický postup alebo preparát ktoré by boli účinné u všetkých septických pacientov a vo všetkých štádiách sepse?


Kde je teda problém?

3. Podstatou vzniku MODS a nepriaznivého vývoja sepse je generalizovaná intravaskulárna propagácia zápalu s aktivovanou hemokoaguláciou a poruchou mikrocikulácie. aPC má predovšetkým účinky antiinflamatorne, antikoagulačné a protektívne na endotel a mikrocirkuláciu. Sú teda APACHE II a známky ťažkej sepse s orgánovými dysfunkciami tie pravé indikačné parametre ?


aPC a koagulopatia

PROWESS dáta:

- prognóza nepriaznivá u pacientov u ktorých 1.deň po rozvoji ťažkej sepsy progredovala koagulačná porucha

- prognóza nepriaznivá u pacientov s iniciálnymi plazmatickými hodnotami aPC pod 40%, v pásme 40-80% pri poklese o >10% počas 1.dňa terapie

- signifikantná, na dávke závislá redukcia D-dimeru v porovnaní s placebom (131 pacientov z fáze II)


aPC a koagulopatia

Bernard GR et al, N Engl J Med 2001


aPC a koagulopatia

Laterre PF et al, Crit Care Med 2004


aPC a markery zápalu

benefit aPC benefit placebo

Laterre PF et al, Crit Care Med 2004


aPC a mikrocirkulácia

aplikácia aPC promptne zlepšuje sepsou indukovanú

poruchu mikrocirkulácie

De Backer D et al, Crit Care Med 2006


Význam mikrocirkulácie

pacienti so septickým šokom. Pozn.- hemodynamické

parametre identické!

Sakr Y et al, Crit Care Med 2004


Kde je teda problém?

4. Ako mám sledovať efektivitu a odpoveď na liečbu? Sú dostatočnými parametrami 28-dňová mortalita a známky krvácavých prejavov?

5. aPC v ČR a SR nepoužívame. Je príčina čisto ekonomická, alebo aPC nepotrebujeme, alebo ho nevieme správne používať?


Cost-effectiveness

Náklady na liečbu (v USD)

(QALY- quality-adjusted life years)


Cost-effectiveness


Cost-effectiveness

Pacient preživší 28 dní od aplikácie DrotAA má pravdepodobnosť prežitia 12,3 roku

…DrotAA má cost-effectinevess profil podobný ako mnoho iných obecne akceptovaných liečebných postupov, a je v hraniciach bežne uznávaných limitov

PROWESS- 1 zachránený život na 16 podaní aPC

Poľsko- 1 zachránený život na 6 podaní aPC

…cost-effectiveness???


Aktivovaný protein CState of the art 2007

Surviving Sepsis Campaign guideliness for management of severe sepsis and septic shock:

„rhAPC je doporučený pre pacientov s vysokým rizikom úmrtia (APACHE II >=25, sepsou indukovaný syndrom multiorgánovej dysfunkcie, septický šok alebo sepsou indukované ARDS), a bez známych absolútnych kontraindikácií vo vzťahu k riziku závažného krvácania, alebo relatívnych kontraindikácií prevažujúcich potenciálny benefit vyplývajúci z podania rhAPC“

Grade B


Aktivovaný protein CState of the art 2007

Doporučenie ČSARIM (www.csarim.cz)

Indikace:

Aktivovaný protein C (rhAPC) je indikován u dospělých nemocných s těžkou sepsí a multiorgánovou dysfunkcí (selhávání dvou a více orgánových systémů, které vyžaduje jejich farmakologickou či přístrojovou podporu) za předpokladu poskytnutí standardní léčebné péče (kontrola zdroje sepse, podpora orgánových funkcí, prevence komplikací).  

Další předpoklady užití:

1.      Přípravek je podán co nejdříve v intervalu 24 hodin od vzniku známek těžké sepse a zahájení standardní léčebné péče.


Aktivovaný protein CState of the art 2007

•        Indikace a čas podání by měly vycházet z pečlivého a opakovaného posuzování vývoje klinického stavu, pomocným vodítkem může být předpokládaný typ zdroje sepse a odhad konečného klinického výsledku. Doporučované zahájení podávání rhAPC (od zahájení standardní léčebné péče):          -  cca do 3 hodin: např. meningoková sepse, infekce měkkých tkání (nekrot.fasciitida)           -  cca do 6 hodin: např. fulminantní komunitní pneumonie           -  cca do 12 hodin: např. cholangoitis, infekce krevního řečiště, komunitní pneumonie,           -  cca do 24 hodin: např. peritonitis, ranné infekce, nosokomiální pneumonie.


Aktivovaný protein CState of the art 2007

2.      Zdroj infekce je řádně a kauzálně ošetřen (chirurgická kontrola zdroje infekce, cílená antibiotická léčba).

3.      Nejedná se o umírajícího či o pacienta v terminálním stadiu onemocnění - podle klinického úsudku má nemocný reálnou naději na přežití.

4.      Lze předpokládat, že po vyléčení pacient nebude zatížen závažným omezením a lze očekávat, že kvalita jeho dalšího života bude dobrá.

5.      Jsou respektovány kontraindikace a ostatní omezení doporučené výrobcem.


Ďakujem za pozornosť


  • Login