Lze pou t biomarkery pro v b r nemocn ch k l b tarcevou
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 30

Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou? PowerPoint PPT Presentation


  • 79 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou?. Denis Souli ères Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, Montréal, Canada. Prognostické versus prediktivní markery. Prognostické Poskytují informaci o výsledku bez ohledu na zvolený způsob léčby. Prediktivní

Download Presentation

Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou?

Denis Soulières

Centre Hospitalier de l’Universitéde Montréal, Montréal, Canada


Prognostické versus prediktivnímarkery

Prognostické

Poskytují informaci o výsledkubez ohledu na zvolený způsob léčby

Prediktivní

Poskytují informaci o výsledku s ohledem na specifickou léčbu

  • Prognostický i prediktivní význam každého jednotlivého markeru musí být stanoven v kontrolované studii nebo metaanalýzou takových studií.

Mnoho biomarkerů má jak prognostickou, tak prediktivní hodnotu


Prediktivní biomarkery u NSCLC

  • Existuje výrazná snaha o identifikaci prediktivních markerů pro léčbu NSCLC

  • V současné době není znám žádný biomarker, který by umožňoval výběr nemocných

  • Pro NSCLC dosud nebyla validována žádná z metod stanovení biomarkerů

  • Máme jen omezené znalosti o prediktivních markerech pro chemoterapii

    • Ty by vzhledem k život ohrožující toxicitě cytostatické léčby byly zvlášť přínosné


Proliferace

Přežití

PIP3

PIP2

PTEN

GDP-RAS

GTP-RAS

RAF

Adaptor

PI3K

Adaptor

MEK

AKT

MAPK

Transkripční faktory

Regulátory apoptózy

Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefitz léčby Tarcevou

P

P

Jádro


Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

P

P

  • Množství bílkoviny (IHC)

  • Počet kopií genu (FISH)

  • Mutace zvyšující citlivost

  • Aktivace receptoru

  • Dimerizace

  • Ligandy


Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

P

P

AKT

MAPK

  • Aktivace molekul signální kaskády

    • IHC ve fixované tkáni

    • Western blot ve zmrazené tkáni


Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

PIP3

PIP2

PTEN

GDP-RAS

GTP-RAS

RAF

P

P

Adaptor

PI3K

Adaptor

MEK

Celkový profil genů / proteinů

AKT

MAPK

Transkripční faktory

Regulátory apoptózy

Jádro


Vliv zvýšené aktivity tyrosinkinázy (TK)

  • Porušení rovnováhy mezi různými cestami buněčné aktivace

  • Identifikace TK nebo jiných molekul, které mají klíčovou úlohu v proliferaci buněk (klonalita?)

Exponenciální

Závislost na onkogenech


Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by nemělibenefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

PIP3

PIP2

PTEN

GTP-RAS

P

P

PI3K

  • Mutace vedoucí k resistenci(zdá se, že primární resistence je vzácná)


Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by nemělibenefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

PIP3

PIP2

PTEN

GTP-RAS

P

P

PI3K

  • Mutace molekul signální kaskády vedoucí k získání nových funkcí


Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by nemělibenefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

PIP3

PIP2

PTEN

GTP-RAS

P

P

PI3K

  • Ztráta nebo inaktivace regulátorů signální kaskády

    • ztráta heterozygotnosti

    • hypermetylace

    • inaktivující mutace


Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by nemělibenefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

PIP3

PIP2

PTEN

GTP-RAS

P

P

PI3K

HER3

MET

  • Aktivace signálních kaskád alternativními cestami(např. aktivace HER3 amplifikovaným MET1)

1Engelman JA, et al. Science 2007;316:1039–43


Požadavky na stavbu studie pro identifikaci prediktivních biomerkerů

Úroveň důkazů je závislá na stavbě studie!

Vytvoření hypotézy

Testování hypotézy

Otevřená studie

Dvojitě zaslepená, randomizovaná

Retrospektivní analýza

S malým počtem

S dostatečnou silou

Bez stratifikace

S jedním ramenem

Placebem kontrolovaná

S prospektivním testováním

Se stratifikací dle stavu biomarkerů


Biomarkery pro Tarcevu: jaká je úroveň důkazů?

Nejkvalitnější důkazy přinesla studie BR.211

Vytvoření hypotézy

Testování hypotézy

Otevřená studie

Dvojitě zaslepená, randomizovaná

Retrospektivní analýza

S malým počtem

S dostatečnou silou

Bez stratifikace

S jedním ramenem

Placebem kontrolovaná

S prospektivním testováním

Se stratifikací dle stavu biomarkerů

1Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133–44


Mýtus

Tarceva je účinná pouze u nádorů s EGFR IHC-pozitivitou


0,25

BR.21: přežití dle stavuEGFR IHC

*hodnota p pro podskupinu – porovnání s placebem

†hodnota p pro interakci

Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133–44


Přežití dle stavu EGFR IHC* v otevřené studii fáze IV s Tarcevou (TRUST)

1,00

0,75

0,50

0,25

0

  • Studie s jedním ramenem

    • nelze rozlišit prognostický a prediktivní význam

EGFR IHC+ (n=229)

EGFR IHC– (n=55)

Pravděpodobnost přežití

HR=0,766p=0,1056†

0100200300400500600700800

Dny

*IHC pozitivita při barvení ≥10 % nádorových buněk

†Log-rank test

Schneider CP, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):427s (Abs. 7674)


Mýtus

Tarceva je účinná jen u nádorů sEGFR FISH-pozitivitou


0,12

BR.21: přežití dle počtu kopií genuEGFR(FISH)*

  • Ačkoli se často používají, tato metodu stanovení a systém skórování dosud nebyly validovány

*Hodnoceno skórem dle Cappuzzo F, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:643–55

*hodnota p pro podskupinu – porovnání s placebem

Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):402s (Abs.7571)

†hodnota p pro interakci


Přežití dle stavu EGFR FISHv otevřené studii fáze IV s Tarcevou (TRUST)

1,00

0,75

0,50

0,25

0

  • Studie s jedním ramenem

    • nelze rozlišit prognostický a prediktivní význam

EGFR FISH+ (n=49)

EGFR FISH– (n=156)

Pravděpodobnost přežití

HR=0,662p=0,0341*

0100200300400500600700800

dny

*Log-rank test

Schneider CP, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):427s (Abs. 7674)


Mýtus

Tarceva je účinná jen u nádorů s mutací genu tyrosinkinázy EGFR


Exon 19 deletions

743 A I K E L R E A T S P K A N K E I L D E 762

Výsledky vztahu lék/mutace nelze transformovat do jiného vztahu

  • Změny ve struktuře léku nebo receptoru mohou vést k velice subtilním změnám v jejich vzájemném vztahu

  • Specifická mutace tak může mít velmi rozdílné dopady na vazbu různých léků

Yuza Y, et al. Cancer Biol Ther 2007;6: epub


BR.21: přežití dle přítomnosti mutací tyrosinkinázy EGFR

EGFR divoký typ

Mutace exonu 19 nebo 21

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

Tarceva

Placebo

Tarceva

Placebo

HR=0,75 (95% CI: 0,53–1,07) Log-rank: p=0,11

HR=0,52(95% CI: 0,21–1,31) Log-rank: p=0,16

Přežití (%)

Přežití (%)

06121824

06121824

Měsíce

Měsíce

V rizikuTarceva

Placebo

120693890 57241260

106 5 1 0147 5 1 0

Interakce: p=0,45

Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2006;354:527–8


Chemoterapie, mutace (n=14)

Chemoterapie, divoký typ (n=99)

Tarceva + chemoterapie, mutace (n=15)

Tarceva + chemoterapie, divoký typ (n=99)

Možný prognostický význam mutací tyrosinkinázy EGFR: studie TRIBUTE

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Pravděpodobnost přežití

05101520

Měsíce

p<0,001 (mutantní vs divoký typ tyrosinkinázy EGFR)

p=0,958 (Tarceva + chemoterapie vs chemoterapie v podskupině s mutací)

p=0,294 (Tarceva + chemoterapie vs chemoterapie v podskupině bez mutace)

Eberhard D, et al. J Clin Oncol 2005;23:5900–9Eberhard D, et al. Lung Cancer 2005;49(Suppl. 2):s62 (Abstract O–186)


Jiné možné biomarkery


CACACACACA…

Exon 1

Exon 2

Opakování sekvence CA v intronu 1EGFR

  • Počet opakování inverzně koreluje s expresí proteinu EGFR

  • U karcinomu slinivky a nádorů hlavy a krku je nižší počet opakování spojen se signifikantně vyšší pravděpodobností odpovědi na erlotinib1,2

  • Ale… počet opakování CA může být téžprognostickým markerem

    • menší počet opakování je spojen s kratším přežitím nemocných s plicním karcinomem3,4a karcinomem slinivky1

14–21 opakování CA

1Tzeng CW, et al. Ann Surg Oncol 2007;14:2150–8; 2Amador ML, et al. Cancer Res 2004;64:9139–433Dubey S, et al. J Thorac Oncol 2006;1:395–7; 4Nomura M, et al. PLoS Med 2007;4:e125.


MutaceKRAS

  • V retrospektivní studii bylo mezi nemocnými s mutací KRAS1

    • 0/9 citlivých na Tarcevu, 4/26 refrakterních na Tarcevu

BR.21 celkové přežití2

0,09

*hodnota p pro podskupinu – porovnání s placebem

†hodnota p pro interakci

  • Malý počet nemocných, mutace KRASmůže mítprognostický význam

  • Před zavedením do klinické praxe je nutné pověření v randomizované studii

1. Pao W, et al. PLoS Med 2005;2:e17

2. Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):402s (Abs.7571)


Souhrn

  • Vysoká exprese proteinu EGFR, vysoký počet genů EGFR a přítomnost mutace tyrosinkinázy EGFR mohou dle současných hypotéz předpovědět benefit z léčby Tarcevou

  • Diagnostické metody a systém skórování musejí být před zavedením do praxe plně validovány

  • Tyto a další možné markery jsou validovány ve velkých prospektivních kontrolovaných klinických studiích


RADIANT

Nemocní s pozitivitou EGFR IHC / FISH

Adjuvantní

GECP/SLCG(monoterapie)

Nemocní s mutací EGFR

SATURN(udržovací)

  • Stratifikace dle stavu EGFR IHC

    • - analyzovány další biomarkery

První linie

FAST-ACT(intermitentní)

EGFR IHC / FISH, pMAPK / pAKT IHC, mutace EGFR / KRAS

MERIT

Profil exprese genů

Druhá linie

Klíčové studie s Tarcevou a stanovením biomarkerů


Závěr

  • Dokud nebudou k dispozici data těchto a dalších studií

    • žádný z předpokládaných biomarkerů nebo charakteristik pacienta nemohou být věrohodně použity pro předpověď klinického benefitu

    • výběr nemocných na základě současných dat nemá v klinické praxi opodstatnění


  • Login