Lze pou t biomarkery pro v b r nemocn ch k l b tarcevou
Download
1 / 30

Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou? - PowerPoint PPT Presentation


  • 107 Views
  • Uploaded on

Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou?. Denis Souli ères Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, Montréal, Canada. Prognostické versus prediktivní markery. Prognostické Poskytují informaci o výsledku bez ohledu na zvolený způsob léčby. Prediktivní

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou?' - tanika


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
Lze pou t biomarkery pro v b r nemocn ch k l b tarcevou

Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou?

Denis Soulières

Centre Hospitalier de l’Universitéde Montréal, Montréal, Canada


Prognostick versus prediktivn markery
Prognostické Tarcevou? versus prediktivnímarkery

Prognostické

Poskytují informaci o výsledkubez ohledu na zvolený způsob léčby

Prediktivní

Poskytují informaci o výsledku s ohledem na specifickou léčbu

  • Prognostický i prediktivní význam každého jednotlivého markeru musí být stanoven v kontrolované studii nebo metaanalýzou takových studií.

Mnoho biomarkerů má jak prognostickou, tak prediktivní hodnotu


Prediktivn biomarkery u nsclc
Prediktivní biomarkery u Tarcevou? NSCLC

  • Existuje výrazná snaha o identifikaci prediktivních markerů pro léčbu NSCLC

  • V současné době není znám žádný biomarker, který by umožňoval výběr nemocných

  • Pro NSCLC dosud nebyla validována žádná z metod stanovení biomarkerů

  • Máme jen omezené znalosti o prediktivních markerech pro chemoterapii

    • Ty by vzhledem k život ohrožující toxicitě cytostatické léčby byly zvlášť přínosné


Mo n biomarkery k identifikaci nemocn ch kte by m li benefit z l by tarcevou

Proliferace Tarcevou?

Přežití

PIP3

PIP2

PTEN

GDP-RAS

GTP-RAS

RAF

Adaptor

PI3K

Adaptor

MEK

AKT

MAPK

Transkripční faktory

Regulátory apoptózy

Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefitz léčby Tarcevou

P

P

Jádro


Mo n biomarkery k identifikaci nemocn ch kte by m li benefit z l by tarcevou1
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

P

P

  • Množství bílkoviny (IHC)

  • Počet kopií genu (FISH)

  • Mutace zvyšující citlivost

  • Aktivace receptoru

  • Dimerizace

  • Ligandy


Mo n biomarkery k identifikaci nemocn ch kte by m li benefit z l by tarcevou2
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

P

P

AKT

MAPK

  • Aktivace molekul signální kaskády

    • IHC ve fixované tkáni

    • Western blot ve zmrazené tkáni


Mo n biomarkery k identifikaci nemocn ch kte by m li benefit z l by tarcevou3
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

PIP3

PIP2

PTEN

GDP-RAS

GTP-RAS

RAF

P

P

Adaptor

PI3K

Adaptor

MEK

Celkový profil genů / proteinů

AKT

MAPK

Transkripční faktory

Regulátory apoptózy

Jádro


Vliv zv en aktivity tyrosinkin zy tk
Vliv zvýšené aktivity tyrosinkinázy (TK) měli

  • Porušení rovnováhy mezi různými cestami buněčné aktivace

  • Identifikace TK nebo jiných molekul, které mají klíčovou úlohu v proliferaci buněk (klonalita?)

Exponenciální

Závislost na onkogenech


Mo n biomarkery k identifikaci nemocn ch kte by nem li benefit z l by tarcevou
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli nemělibenefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

PIP3

PIP2

PTEN

GTP-RAS

P

P

PI3K

  • Mutace vedoucí k resistenci(zdá se, že primární resistence je vzácná)


Mo n biomarkery k identifikaci nemocn ch kte by nem li benefit z l by tarcevou1
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli nemělibenefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

PIP3

PIP2

PTEN

GTP-RAS

P

P

PI3K

  • Mutace molekul signální kaskády vedoucí k získání nových funkcí


Mo n biomarkery k identifikaci nemocn ch kte by nem li benefit z l by tarcevou2
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli nemělibenefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

PIP3

PIP2

PTEN

GTP-RAS

P

P

PI3K

  • Ztráta nebo inaktivace regulátorů signální kaskády

    • ztráta heterozygotnosti

    • hypermetylace

    • inaktivující mutace


Mo n biomarkery k identifikaci nemocn ch kte by nem li benefit z l by tarcevou3
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli nemělibenefitz léčby Tarcevou

Proliferace

Přežití

PIP3

PIP2

PTEN

GTP-RAS

P

P

PI3K

HER3

MET

  • Aktivace signálních kaskád alternativními cestami(např. aktivace HER3 amplifikovaným MET1)

1Engelman JA, et al. Science 2007;316:1039–43


Po adavky na stavbu studie pro identifikaci prediktivn ch biomerker
Požadavky na stavbu studie pro identifikaci prediktivních biomerkerů

Úroveň důkazů je závislá na stavbě studie!

Vytvoření hypotézy

Testování hypotézy

Otevřená studie

Dvojitě zaslepená, randomizovaná

Retrospektivní analýza

S malým počtem

S dostatečnou silou

Bez stratifikace

S jedním ramenem

Placebem kontrolovaná

S prospektivním testováním

Se stratifikací dle stavu biomarkerů


Biomarkery pro tarcevu jak je rove d kaz
Biomarkery pro Tarcevu biomerkerů: jaká je úroveň důkazů?

Nejkvalitnější důkazy přinesla studie BR.211

Vytvoření hypotézy

Testování hypotézy

Otevřená studie

Dvojitě zaslepená, randomizovaná

Retrospektivní analýza

S malým počtem

S dostatečnou silou

Bez stratifikace

S jedním ramenem

Placebem kontrolovaná

S prospektivním testováním

Se stratifikací dle stavu biomarkerů

1Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133–44


M tus

Mýtus biomerkerů

Tarceva je účinná pouze u nádorů s EGFR IHC-pozitivitou


Br 21 p e it dle stavu egfr ihc

0,25 biomerkerů

BR.21: přežití dle stavuEGFR IHC

*hodnota p pro podskupinu – porovnání s placebem

†hodnota p pro interakci

Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133–44


P e it dle stavu egfr ihc v otev en studii f ze iv s tarcevou trust
Přežití dle stavu biomerkerů EGFR IHC* v otevřené studii fáze IV s Tarcevou (TRUST)

1,00

0,75

0,50

0,25

0

  • Studie s jedním ramenem

    • nelze rozlišit prognostický a prediktivní význam

EGFR IHC+ (n=229)

EGFR IHC– (n=55)

Pravděpodobnost přežití

HR=0,766p=0,1056†

0 100 200 300 400 500 600 700 800

Dny

*IHC pozitivita při barvení ≥10 % nádorových buněk

†Log-rank test

Schneider CP, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):427s (Abs. 7674)


M tus1

Mýtus biomerkerů

Tarceva je účinná jen u nádorů sEGFR FISH-pozitivitou


Br 21 p e it dle po tu kopi genu egfr fish

0,12 biomerkerů

BR.21: přežití dle počtu kopií genuEGFR(FISH)*

  • Ačkoli se často používají, tato metodu stanovení a systém skórování dosud nebyly validovány

*Hodnoceno skórem dle Cappuzzo F, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:643–55

*hodnota p pro podskupinu – porovnání s placebem

Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):402s (Abs.7571)

†hodnota p pro interakci


P e it dle stavu egfr fish v otev en studii f ze iv s tarcevou trust
Přežití dle stavu biomerkerů EGFR FISHv otevřené studii fáze IV s Tarcevou (TRUST)

1,00

0,75

0,50

0,25

0

  • Studie s jedním ramenem

    • nelze rozlišit prognostický a prediktivní význam

EGFR FISH+ (n=49)

EGFR FISH– (n=156)

Pravděpodobnost přežití

HR=0,662p=0,0341*

0 100 200 300 400 500 600 700 800

dny

*Log-rank test

Schneider CP, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):427s (Abs. 7674)


M tus2

Mýtus biomerkerů

Tarceva je účinná jen u nádorů s mutací genu tyrosinkinázy EGFR


V sledky vztahu l k mutace nelze transformovat do jin ho vztahu

Exon 19 deletions biomerkerů

743 A I K E L R E A T S P K A N K E I L D E 762

Výsledky vztahu lék/mutace nelze transformovat do jiného vztahu

  • Změny ve struktuře léku nebo receptoru mohou vést k velice subtilním změnám v jejich vzájemném vztahu

  • Specifická mutace tak může mít velmi rozdílné dopady na vazbu různých léků

Yuza Y, et al. Cancer Biol Ther 2007;6: epub


Br 21 p e it dle p tomnosti mutac tyrosinkin zy egfr
BR.21: přežití dle přítomnosti mutací biomerkerůtyrosinkinázy EGFR

EGFR divoký typ

Mutace exonu 19 nebo 21

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

Tarceva

Placebo

Tarceva

Placebo

HR=0,75 (95% CI: 0,53–1,07) Log-rank: p=0,11

HR=0,52(95% CI: 0,21–1,31) Log-rank: p=0,16

Přežití (%)

Přežití (%)

0 6 12 18 24

0 6 12 18 24

Měsíce

Měsíce

V rizikuTarceva

Placebo

120 69 38 9 0 57 24 12 6 0

10 6 5 1 0 14 7 5 1 0

Interakce: p=0,45

Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2006;354:527–8


Mo n prognostick v znam mutac tyrosinkin zy egfr studie tribute

Chemoterapie, mutace (n=14) biomerkerů

Chemoterapie, divoký typ (n=99)

Tarceva + chemoterapie, mutace (n=15)

Tarceva + chemoterapie, divoký typ (n=99)

Možný prognostický význam mutací tyrosinkinázy EGFR: studie TRIBUTE

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Pravděpodobnost přežití

0 5 10 15 20

Měsíce

p<0,001 (mutantní vs divoký typ tyrosinkinázy EGFR)

p=0,958 (Tarceva + chemoterapie vs chemoterapie v podskupině s mutací)

p=0,294 (Tarceva + chemoterapie vs chemoterapie v podskupině bez mutace)

Eberhard D, et al. J Clin Oncol 2005;23:5900–9Eberhard D, et al. Lung Cancer 2005;49(Suppl. 2):s62 (Abstract O–186)



Opakov n sekvence ca v intronu 1 egfr

CA biomerkerůCACACACA…

Exon 1

Exon 2

Opakování sekvence CA v intronu 1EGFR

  • Počet opakování inverzně koreluje s expresí proteinu EGFR

  • U karcinomu slinivky a nádorů hlavy a krku je nižší počet opakování spojen se signifikantně vyšší pravděpodobností odpovědi na erlotinib1,2

  • Ale… počet opakování CA může být téžprognostickým markerem

    • menší počet opakování je spojen s kratším přežitím nemocných s plicním karcinomem3,4a karcinomem slinivky1

14–21 opakování CA

1Tzeng CW, et al. Ann Surg Oncol 2007;14:2150–8; 2Amador ML, et al. Cancer Res 2004;64:9139–433Dubey S, et al. J Thorac Oncol 2006;1:395–7; 4Nomura M, et al. PLoS Med 2007;4:e125.


Mutace kras
Mutace biomerkerůKRAS

  • V retrospektivní studii bylo mezi nemocnými s mutací KRAS1

    • 0/9 citlivých na Tarcevu, 4/26 refrakterních na Tarcevu

BR.21 celkové přežití2

0,09

*hodnota p pro podskupinu – porovnání s placebem

†hodnota p pro interakci

  • Malý počet nemocných, mutace KRASmůže mítprognostický význam

  • Před zavedením do klinické praxe je nutné pověření v randomizované studii

1. Pao W, et al. PLoS Med 2005;2:e17

2. Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):402s (Abs.7571)


Souhrn
Souhrn biomerkerů

  • Vysoká exprese proteinu EGFR, vysoký počet genů EGFR a přítomnost mutace tyrosinkinázy EGFR mohou dle současných hypotéz předpovědět benefit z léčby Tarcevou

  • Diagnostické metody a systém skórování musejí být před zavedením do praxe plně validovány

  • Tyto a další možné markery jsou validovány ve velkých prospektivních kontrolovaných klinických studiích


Kl ov studie s tarcevou a stanoven m biomarker

RADIANT biomerkerů

Nemocní s pozitivitou EGFR IHC / FISH

Adjuvantní

GECP/SLCG(monoterapie)

Nemocní s mutací EGFR

SATURN(udržovací)

  • Stratifikace dle stavu EGFR IHC

    • - analyzovány další biomarkery

První linie

FAST-ACT(intermitentní)

EGFR IHC / FISH, pMAPK / pAKT IHC, mutace EGFR / KRAS

MERIT

Profil exprese genů

Druhá linie

Klíčové studie s Tarcevou a stanovením biomarkerů


Z v r
Závěr biomerkerů

  • Dokud nebudou k dispozici data těchto a dalších studií

    • žádný z předpokládaných biomarkerů nebo charakteristik pacienta nemohou být věrohodně použity pro předpověď klinického benefitu

    • výběr nemocných na základě současných dat nemá v klinické praxi opodstatnění


ad