第二十一章免疫缺陷病（ Immunodeficiency disease, IDD ）

第二十一章免疫缺陷病 （Immunodeficiency disease, IDD ）概述

概念 • 免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，导致免疫功能障碍所引起的疾病。

分类 • 原发性(PIDD)——先天性继发性(SIDD)——发生在其他疾病基础上或理化因素、营养障碍所引起的免疫系统暂时或持久损害，导致免疫功能低下。 • 以抗体缺陷为主的体液免疫缺陷（50%）联合免疫缺陷（20%）吞噬细胞数量和功能缺陷（18%）以T淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷（10%）补体缺陷（2%）

临床特点（三大症状） • 反复感染 • 自身免疫性疾病 • 肿瘤

感染 • 严重感染 • 反复感染 • 条件性致病菌感染 • 体液ID、吞噬ID、补体ID → 化脓性感染 • 细胞ID→ 病毒、真菌、胞内寄生菌或原虫感染

免疫缺陷病患儿发生自身免疫疾病的机会比正常人群高（0.01%~14%）免疫缺陷病患儿发生自身免疫疾病的机会比正常人群高（0.01%~14%）自身免疫性疾病易伴发的自身免疫性疾病关节炎 SLE，RA 血细胞减少症 ITP 中性粒细胞减少克隆氏病 SLE 溶血性贫血与自身免疫相关的免疫缺陷病 X性联无丙种球蛋白血症选择性IgA缺乏症普通变异型免疫缺陷病胸腺发育不全高IgM血症慢性肉芽肿病补体缺陷湿疹-血小板减少伴免疫缺陷

免疫缺陷病患儿发生肿瘤的机会比正常人群高100-300 倍肿瘤

原发性免疫缺陷病(PIDD) • 由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致； • 分特异和非特异性免疫缺陷两类，特异性体液免疫缺陷为多,占50%； • 多发于婴幼儿。

原发性B细胞缺陷 1.Ｘ性联无丙种球蛋白血症——男婴多见（X-linked agammaglobulinaemia，XLA ） • 又称Bruton病（1952年发现） • 1993年发现本病与编码前B细胞胞浆内酪氨酸激酶（pre B-cell cytoplasmic tyrosine kinase，Btk）基因突变有关 • 突变可致B细胞发育的信号传导受到障碍，使B细胞分化受阻，导致成熟B淋巴细胞大量减少　

原发性B细胞缺陷 2.选择性IgA缺陷 • 血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正常或升高。 • 轻症无症状，婴儿期发生反复感染（呼吸道、肠道和泌尿道）。 • 可伴发自身免疫性疾病、哮喘和肠道吸收不良

原发性B细胞缺陷 3、X 性联高IgM综合症 • IgM↑，IgD→或↑，IgG、IgA、IgE↓ • CD40L基因突变，T不表达CD40L，T-B协同受阻，转类受阻（IgM→IgG、A、E） • 多为男性，反复胞外细菌感染和某些机会感染

原发性T细胞缺陷 1、DiGeorge综合症（先天性胸腺发育不全） 1964年 • 妊娠早期第Ⅲ、Ⅳ咽囊发育障碍 • T数↓ （即<1000个/mm3），B数→，Ab水平可能↓ • 易发生胞内寄生菌、病毒、真菌感染；接种减毒活疫苗可致全身反应甚至死亡。 • 目前已知80%~90%的Digeorge综合征存在着染色体22q11的微基因缺失，可包括一组疾病。

主要表现（四大临床症状）： Ⅰ-Ⅱ咽弓发育不良胸腺发育不全甲状旁腺发育不全 Ⅲ-Ⅳ咽弓发育不良心血管异常面颅发育异常 T细胞减少低钙血症反复感染（病毒感染）法乐四联征和大血管异常（如主动脉弓中断等）腭裂、人中短和低位耳等手足搐搦

2. 原发性T细胞缺陷 • DiGeorge综合征医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室

原发性T细胞缺陷 2、T细胞信号转导缺陷 CD3-γ缺陷 ZAP-70缺陷

联合免疫缺陷 严重联合免疫缺陷（Severe combined immunodeficiency，SCID） • XSCID约占总病例的50%~60%，最常见的遗传学改变为细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所共有的受体链（c）发生突变。 • 腺苷脱氨酶(ADA)或嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)基因缺陷→T、B发育受阻，停滞于pro-T、pro-B

联合免疫缺陷 • MHC I、II类分子缺陷 MHC I CD8+Tc功能↓（TAP gene突变） MHCII CD4+Th功能↓（CⅡTA/RFX5缺陷） • 伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病（Wiskott-Aldrich syndrome,WAS) 典型临床表现:血小板减少、湿疹、反复感染 WASP基因缺陷 • 毛细血管扩张性共济失调综合征 DNA修复缺陷

补体系统缺陷 （1）补体成分缺陷 C3↓→致死性感染（2） CR缺陷 CR3、CR4→白细胞粘附缺陷（3）补体调节因子缺陷 • C1INH↓：遗传性血管神经性水肿（C2a过多，血管通透性↑） • DAF、CD59↓：阵发性夜间血红蛋白尿

医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室

吞噬细胞缺陷 • 白细胞黏附缺陷整合素β2亚单位（CD18）表达障碍 • 慢性肉芽肿病（CDG）还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶系统的基因缺陷 • Chediak-Higashi综合症-----吞噬功能缺陷眼部皮肤白化病，出血倾向，进行性神经系统病变，其特异性诊断为粒细胞及其他组织细胞中出现巨大的溶酶体颗粒。

免疫缺陷病治疗原则 • 抗感染 • 免疫重建 • 基因治疗 • 免疫制剂——免疫替代疗法即输入机体缺乏的免疫活性物质，以暂时维持其免疫功能。

一般治疗 • 加强宣传与护理，预防感染 • 感染时应用合适的抗生素治疗 • 对症治疗：WAS给于血小板，胸腺发育不全给于钙剂和Vit D • T细胞缺陷患儿禁种活疫苗

免疫重建（immunological reconstitution） 定义：若机体免疫系统因先天或后天原因而出现严重缺陷，可通过输入造血干细胞而重建免疫系统，使造血能力、免疫功能全部或部分得到恢复。造血干细胞移植（纯化的造血干细胞CD34+） • 骨髓干细胞移植 • 脐血干细胞移植 • 外周血干细胞移植 • 2. 胸腺组织移植 • 16周的胚胎胸腺植入腹膜下或皮下 • 应用于细胞免疫缺陷，主要是胸腺发育不全

小结 • 掌握免疫缺陷病的概念及分类及共同特征。 • 了解临床上常见的免疫缺陷病的免疫学发生机制。 ①原发性B细胞缺陷病：性联无丙种球蛋白血症、选择性IgA缺陷、性联高IgM综合症。 ②原发性T细胞缺陷病：先天性胸腺发育不全，T细胞信号转导缺陷。

第二十一章免疫缺陷病（ Immunodeficiency disease, IDD ）