Resumen Comunicaciones
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Resumen Comunicaciones. Farmacocinética e Interacciones. Dr. Esteban Ribera Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. Farmacología (8 sesiones). Session 99 Poster Abstracts + Discussion Complex Drug Interactions

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Dr. Esteban Ribera Servicio de Enfermedades Infecciosas

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Presentation Transcript


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Resumen Comunicaciones

Farmacocinética e Interacciones

Dr. Esteban Ribera

Servicio de Enfermedades Infecciosas

Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Farmacología (8 sesiones)

Session 99 Poster Abstracts + DiscussionComplex Drug Interactions

Sessions 95/96/97/98 Poster AbstractsClinical Pharmacology of NRTI / NNRTI / PI / Other

Session 94 Poster AbstractsDrug Transporters

Session 86 Poster AbstractsTherapeutic Drug Monitoring

Session 121Poster Abstracts + DiscussionPK of ARV Drugs in Pregnant Women and Infants


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Farmacolgía

42 comunicaciones (17 resumidas)

  • Dos IPs sin ritonavir (2)

  • Dos IPs/ritonavir (2)

  • TMC125 (etravirina) + IP/r (3)

  • PK/IQ IPs potenciados (3)

  • ARV y no ARV (3)

  • Embarazo y niños (3)

  • TDM (1)


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

  • Dos IPs sin ritonavir:

    • SQV + ATV

    • FPV + ATV


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

King et al. 13th CROI, 2006: poster 586


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

SQV/RTV 1000/100 BID

SQV/ATV 1500/200 BID

SQV/ATV 1000/200 BID

Cmin SQV: 129 (13-425)

King et al. 13th CROI, 2006: poster 586


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

SQV/ATV 1500/200 BID

SQV/ATV 1000/200 BID

Cmin ATV: 262 (86-580)

King et al. 13th CROI, 2006: poster 586


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

King et al. 13th CROI, 2006: poster 586


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Diseño del estudio

  • Voluntarios sanos.

  • 3-vías crossover, aleatorizado

  • PK intensiva al “steady-state” (14 días)

  • Tratamientos:

    • A: FPV 1400 mg

    • B: ATV 400 mg

    • C: FPV 1400 mg + ATV 400 mg


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Atazanavir (ATV)

Amprenavir (APV)

ATV Cmin: -57%

APV Cmin: +283%

Clay PG, et al. 13th CROI, 2006: poster 587


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Clay PG, et al. 13th CROI, 2006: poster 587


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

  • Dos IPs potenciados con ritonavir:

    • ATV+LPV/r dosis estándar

    • TPV +LPV/r dosis altas


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

PK sampling

PK sampling

PK sampling

ATV/RTV 300/100 mg QD .

ATV+LPV/RTV 300/400/100 mg QD BID .

ATV/RTV+LPV/RTV 300/100+400/100 mg QD BID .

10

1

24

35

Day

Diseño:

I

II

III

N= 15, voluntarios sanos


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

  • Conclusiones de los autores:

  • La Cmin de ATV es mayor al administrar ATV (300 mg QD) + LPV/RTV (400/100 mg BID) que con ATV + RTV (300 + 100 mg QD). La AUC0-24h y la Cmax de ATV son iguales.

  • Al añadir otros 100 mg de RTV (Período III) las concentraciones de ATV no se modifica. La Cmin de LPV aumenta, sin cambios en la AUC0-12h y la Cmax.

  • La combinación ATV+LPV/RTV se toleró bien y proporcionó perfiles PK favorables de ambos IP potenciados.


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Day 1

Day 14

Added tipranavir 500 mg BID + increase LPV/r dose (400/300 mg BID) (n=7)

HIV+ en tto con LPV/r 400/100 mg BID (n=13)

Added tipranavir 500 mg BID + increase LPV/r dose (533/233 mg BID) (n=6)


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Tipranavir +

Group A: LPV/r 400/300 mg

Group B: LPV/r 533/233 mg

12

10

8

Lopinavir Ctrough (µg/mL

P=.44

6

P=1.0

4

2

Day 1: LPV/r 400/100 mg sin TPV

0

1

14

1

14

Study day


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

NNRTI + IPs potenciados:

TMC125 + TPV/r

TMC125 + TMC114

TMC125 + Otros IPs


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Diseño del estudio


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Schöller M. et al. 13th CROI, 2006: poster 583


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Schöller M. et al. 13th CROI, 2006: poster 583


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Schöller M. et al. 13th CROI, 2006: poster 583


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Día 7 PK

Día 28 PK

TMC125 (etravirina) 200 mg BID + TMC114 (darunavir/r) 600/100 mg BID

screening

N=10. Infección VIH

Controles históricos


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Día 28

Día 7

Boffito M, et al. 13th CROI, 2006: poster 575c


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Día 28

Día 7

Boffito M, et al. 13th CROI, 2006: poster 575c


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Boffito M, et al. 13th CROI, 2006: poster 575c


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Boffito M, et al. 13th CROI, 2006: poster 575c


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

  • Estudio abierto.

  • Adultos con infección por VIH y:

  • - Resistencia documentada a NNRTI.

  • - Carga viral <50 copies/mL ≥8 semanas con un régimen estable con LPV/RTV, SQV, y 2 or más NRTI

  • TMC125 800 mg se añade al tratamiento anterior durante 2 semanas (días 1 a 14).

Harris M. et al. 13th CROI, 2006: poster 575b


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Lopinavir

Harris M. et al. 13th CROI, 2006: poster 575b


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Saquinavir

Time (h)

Harris M. et al. 13th CROI, 2006: poster 575b


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Ritonavir

Time (h)

Harris M. et al. 13th CROI, 2006: poster 575b


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

RTV

LPV

SQV

% de cambio en parámetros PK al añadir TMC125 (800 mg QD) a LPV/RTV/SQV 400/100/800-1000 mg (n=11)

* P<0.05

Harris M. et al. 13th CROI, 2006: poster 575b


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Harris M. et al. 13th CROI, 2006: poster 575b


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

  • PK/Cociente inhibitorio/ Interacciones de IPs potenciados:

    • TMC114

    • FPV/r

    • LPV/r - TDF


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Parámetros PK con diferentes dosis de TMC114 + RTV

Sekar V. et al. 13th CROI, 2006: poster 639b


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Factores pronósticos de respuesta virológica

Sekar V. et al. 13th CROI, 2006: poster 639b


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Cociente inhibitorio con diferentes dosis de TMC114+RTV

Sekar V. et al. 13th CROI, 2006: poster 639b


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Respuesta virológica según cociente inhibitorio TMC114

Sekar V. et al. 13th CROI, 2006: poster 639b


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Descenso de CV según cociente inhibitorio TMC114

Sekar V. et al. 13th CROI, 2006: poster 639b


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Rescate en infección por VIH con FPV/RTV 700/100 mg BID

Estudio previo: De Jesus et al. 2003: No interacción TDF APV/FPV


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Pellegrin et al. 13th CROI, 2006: poster 638


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Day 8-14

TDF 300 mg QD + LPV/r (400/100 mg BID) (n=15)

HIV+ en tto con TDF CV<50, CD4>200

TDF 300 mg QD sin IPs (n=15)

Clearance renal TDF


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

TDF+LPV/r

TDF+sin IP

Mean renal CL, L/h11.312.8 Adjusted ratio 1.16 (p=0.045)

TDF intracel, fm/mcell 80 72

Descenso del 16% del clearance renal de TDF

No diferencias signif. en los parámetros PK de TDF


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

  • Interacciones ARV – no ARV:

  • OME y RAN con LPV y ATV/r

  • Rosuvastatina con LPV/r

  • Carbamacepina con EFV


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

  • Total 71 voluntarios sanos.

  • OME o RAN ayunas 1,5 horas antes del IP para maximizar efecto antiácido

Klein Ch. et al. 13th CROI, 2006: poster 578


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

No interacción LPV/RTV compr y Omeprazol o Ranitidina

BID

Klein Ch. et al. 13th CROI, 2006: poster 578


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

No interacción LPV/RTV y Omeprazol o Ranitidina

QD

QD

Klein Ch. et al. 13th CROI, 2006: poster 578


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Interacción ATV/RTV y Omeprazol o Ranitidina

Klein Ch. et al. 13th CROI, 2006: poster 578


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

  • Acid reducing agents do not significantly alter LPV or RTV exposure after co-administration with LPV/r 400/100 mg BID or 800/200 mg QD dosed as the tablet formulation.

  • The bioavailability of ATV when co-administered with RTV is signif. decreased 48 to 62% by acid reducing agents. The decrease was similar with either OME or RAN administration and contrasts a previous report where famotidine decreased ATV exposure only 14 to 18% following 10 days of simultaneous administration.

Nota: La absorción ATV depende de pH gástrico. En el estudio indicado famotidina y ATV se administraban simultáneamente y la disminución del pH es menor que si se administra 1-2 horas antes. En estudios previos si ATV-FAM se separan 10-12 horas no hay interacción.

Klein Ch. et al. 13th CROI, 2006: poster 578


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

EFV sin CBZ

EFV + CBZ

Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

CBZ sin EFV

CBZ + EFV


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

  • PK – ARV - embarazo:

    • LPV/r (2)

    • NFV


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Estudio previo de los autores


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

12000

600

Tercer trimestre del embarazo Ctrough lopinvair and HIV viral load LPV/RTV 400/100 mg

10000

500

8000

400

HIV RNA, copies/mL

LPV Ctrough, ng/mL

6000

300

4000

200

2000

100

0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

patients (n=21)


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

  • Conclusions

  • In this cohort the majority achieved virological suppression (86%) at the time of TDM with standard LPV/r dosing. In those not virologically suppressed significant adherence issues were identified.

  • In pregnancy, the physiological alterations in drug disposition mean that the measured plasma levels may not accurately reflect the levels of free active drug. Therefore plasma drug levels must be interpreted with caution. Nonetheless, the majority had adequate lopinavir trough plasma levels (95%) in the third trimester.

  • In our practice use of LPV/r at standard dosing, in the absence of adherence issues, is associated with good virological response and adequate plasma levels.


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

2º y 3r trimestre embarazo


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

  • NFV Cmin was below the recommended trough level (i.e., 1 mg/L) in 18 patients (45%).

  • This result did not alter the median decline in HIV plasma viral load, which was -1.70 log10 after a median time of 15 days, although a trend towards lower decline in HIV plasma viral load was observed in women with low trough level (-1.49 versus -1.85 log10, p 0.08).


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

  • IPs y NNRTI:

    • TDM


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Best B. et al. 13th CROI, 2006: poster 589


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Best B. et al. 13th CROI, 2006: poster 589


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Best B. et al. 13th CROI, 2006: poster 589


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

1

Resumen/Conclusiones

  • IPs potenciados con ARV:ATV potencia a otros IPs, pero con conc. plasmáticas muy inferiores que cuando se potencian con RTV

  • Doble potenciación de IPs:ATV/LPV/r perfil PK favorableTPV difícil combinación (aumentar dosis LPV/r)

  • TMC125 asociado a IP/r:+ TPV/r : NO + TMC114, LPV, SQV : SI


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

2

Resumen/Conclusiones

  • El Cociente Inhibitorio es un importante factor de respuesta en el tratamiento de rescate con IPs/r (TMC114, FPV)

  • LPV/r puede disminuir el aclaramiento renal de TDF

  • Omepazol y ranitidina no interaccionan con la nueva formulación de LPV/r. Interacción ya conocida con ATV/r


Dr esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

3

Resumen/Conclusiones

  • Rosuvastatina (estatina no metabolizada por CYP450) + LPV/r :  Ctrough ROS (x 1,5-1,9). Eficacia y buena tolerabilidad

  • EFV- Carbamacepina: Interacción bilate-ral (relevancia clínica para  CBZ).

  • Embarazo:  conc. de IPs. No se aclara conducta a seguir: ¿dosis, TDM, nada?

  • TDM: no universal. Definir subgrupos de riesgo que se beneficien de TDM


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