Chemische Karzinogenese
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Chemische Karzinogenese. Definition: Karzinogen . Agens, das durch eine Veränderung an der DNA eine Umwandlung von einer normalen Zelle in eine Tumorzelle bewirkt. Arten der Karzinogenese. Chemische Karzinogenese : durch chemische Substanzen

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Chemische Karzinogenese

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Presentation Transcript


Chemische karzinogenese

Chemische Karzinogenese


Definition karzinogen

Definition: Karzinogen

Agens,

das durch eine Veränderung an der DNA

eine Umwandlung

von einer normalen Zelle in eine Tumorzelle bewirkt


Arten der karzinogenese

Arten der Karzinogenese

Chemische Karzinogenese: durch chemische Substanzen

Physikalische Karzinogenese: durch Strahlen

Biologische Karzinogenese: durch Viren


Historische aspekte der chemischen karzinogenese

Historische Aspekte der chemischen Karzinogenese

1761John Hill: Nasale Tumoren durch Schnupftabak

1775Persival Pott: Scrotum Tumoren bei Schornsteinfegern

1895Rehn: Blasenkrebs bei Anilin-Arbeitern

1915Yamogiwa und Ichikawa: Hautkrebs bei Kaninchen durch Kohleteer

1930Cook, Hewitt, Hieger: Identifikation von 3,4-Benzo(a)pyren in Kohleteer


Sarkomentstehung nach s c injektion in c3h m usen

Sarkomentstehung nach s.c. Injektion in C3H Mäusen

(nach Bryan und Shimkin, 1943)


Weitere definitionen

Weitere Definitionen

Primäre Karzinogene:ohne metabolische

Aktivierung krebserzeugend

Sekundäre Karzinogene:erst durch Biotransformation

krebserzeugend (= Präkanzerogene)

Kokarzinogene:direkte Erhöhung karzinogener Effekte, z. B. durch Induktion biotransformierender Enzyme

Promotoren:indirekte Erhöhung karzinogener Effekte durch Proliferationsreiz


Polyzyklische aromatische kohlenwasserstoffe

Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe

Benzo(a)pyren

3-Methylcholanthren

Benzanthracen

Dibenzanthracen

(nach Mutschler)


Aromatische amine

Aromatische Amine

NH2

NH2

H2N

NH2

Diphenylamin

(4-Aminophenyl)

o-Toluidin

Benzidin

OH

H

N

NH2

-Naphthylamin

(2-Amino-naphthalin)

2-Acetylaminofluoren

Buttergelb

(4-Dimethylamino-azobenzol)

(nach Mutschler)


N nitroso verbindungen

N-Nitroso-Verbindungen

N-N=O

N-N=O

Dimethylnitrosamin

N-Nitroso-N-methylharnstoff

(nach Mutschler)


Karzinogene naturstoffe

Karzinogene Naturstoffe

Aflatoxin B1

Safrol

Aristolochiasäure

(nach Mutschler)


Metabolische aktivierung von aflatoxin b1

Metabolische Aktivierung von Aflatoxin B1

Aflatoxin B1

Exo-Epoxid

Endo-Epoxid

DNA Bindung

Konjugation mit Glutathion

(nach Mutschler)


Alkylierende substanzen

Alkylierende Substanzen

H

N

O

Ethylenoxid

Stickstofflost

Ethylenimin-Derivat

Alkylsulfonsäureester

(nach Mutschler)


Dna sch digung durch karzinogene

DNA-Schädigung durch Karzinogene

1. Aktivierung von Proto-Onkogenen

2. Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen

3. DNA-Schädigung in

- Regulatorsequenzen

- offenen Chromatinbereichen

- nukleärer Matrix


Chemische karzinogenese

Procarcinogens

Phase II enzymes

Phase I enzymes

Glutathione S-transferase

Carcinogens

Electrophiles

Promotion

DNA Damage

Tumor

Lycopene, Lutein,

Zeaxanthin and Beta carotene

Initiation

Oxidative damage

Free radicals


Chemische karzinogenese

Mehrstufen-Modell:Initiation, Promotion und Progression

Umwelt

KARZINOGEN

Phase I enzymes

Entgiftung/Exkretion

Elektrophile Produkte

Binden an DNA, RNA

und Proteine

Persistierende DNA-Läsionen

(initiierte Zelle)

DNA-Reparatur/Apoptose

INITIATION

DNA-Replikation

Phase II enzymes

Promotion

Progression

neoplastische

Zelle

Präneoplastische

Zelle


Initiation und promotion

Initiation und Promotion

I --------------------------------->-

PPP -----------------------------> -

IPPP ---------------------------->+

PPPI ----------------------------> -

I --------------------- PPP ------>+

I ------ P ------ P ------ P ------>-

I = InitiatorP = Promotor


Epigenetische mechanismen der tumorinitiation

Epigenetische Mechanismen der Tumorinitiation

1. Bindung an Proteine

- Wachstumsfaktoren und -rezeptoren

- molekulare Chaperone

- Transkriptionsfaktoren

- Zellzyklusproteine

2. Bindung an RNA


Mutagenit tsnachweis mit dem ames test

Mutagenitätsnachweis mit dem Ames Test

(Pitot und Dragan, 1996)


Promotion

Promotion

- Proliferation und klonale Expansion

genotypisch und phänotypisch

veränderter Zellen

- Ursache für die Tumorheterogenität


Promotoren der karzinogenese

Promotoren der Karzinogenese

Tetradecanoyl Phorbolacetat (TPA)

Phenobarbital

2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin

(TCDD)

Wy-14,643

(Tannock und Hill, 1998)


Eigenschaften der tumorprogression

Eigenschaften der Tumorprogression

1. Genetische Instabilität

erzeugt chromosomale Anomalien

- Aneuploidie

- Translokation

- Genamplifikation

- Deletion

2. Aggressivität

- Invasion

- Metastasierung


Experimentelle karzinogenese modelle

Experimentelle Karzinogenese-Modelle

1. mouse skin carcinogenesis

Onkogen-Aktivierung

Initiator Promotor Suppressor-Inaktivierung

Haut-----> -----> benigne----------------> Squamöse

squamöse Zell-

Papillome karzinome


Experimentelle karzinogenese modelle1

Experimentelle Karzinogenese-Modelle

2. rat multistage liver carcinogenesis

Initiator Promotor

Leber- -------> präneo- --------> neo- -------> hepato-

paren- plastischer plastischer zelluläres

chym Knoten Knoten Karzinom


Genetisches modell der kolorektalen karzinogenese

Genetisches Modell der kolorektalen Karzinogenese

(Fearon und Vogelstein, 1990)


Onkogene

Onkogene

- Klassifizierung:

1. Wachstumsfaktoren (int-1, sis)

2. Wachstumsfaktor-Rezeptoren (erbB)

3. Membran-assoziierte Tyrosinkinasen (abl,src)

4. Membran-assoziierte G-Proteine (ras)

5. Zytoplasmatische Serin/Threonin-Proteinkinasen (mos, raf)

6. Nukleäre Transkriptionsfaktoren (myc)

7. Andere (bcl-2)


Ras mutationen im hautkarzinogenese modell der maus

ras Mutationen im Hautkarzinogenese-Modell der Maus

1. Tumor-spezifisch:

A -> T (Codon 61) Tumorinitiation

G -> T (Codon 13) Tumorprogression

2. Karzinogen-spezifisch:

MNNG/MNU:G -> A (Codon 12)

DMBA: A -> T (Codon 61)

MCA:G -> T (Codon 13)

A -> T (Codon 61)

(Brown et al., 1990)


Ras mutationen in menschlichen tumoren

ras Mutationen in menschlichen Tumoren

Pancreas Ca:90 %

Colon Ca:50 %

Thyroid Ca:50 %

Bronchial Ca:30 %

myeloische Leukämien:30 %

Ovarial Ca:15 %

Blasen Ca: 6 %


Tumorsuppressor gene

Tumorsuppressor-Gene

GenTumorhereditäres Syndrom

p53verschiedeneLi Fraumeni Syndrom

RB1RetinoblastomRetinoblastom

APCColon CaFAP

DCCColon Ca

hMSH2Colorectal CaHNPCC

NF1FibromeNeurofibromatose Typ 1

NF2Schwannome, MenningiomeNeurofibromatose Typ 2

MEN1Insulinommultiple endokrine Neoplasie 1

MEN2Phäochromozytommultiple endokrine Neoplasie 2

WT1Wilms‘ TumorWilms‘ Tumor

VHLRenalzell Ca u.a.von Hippel Lindau Syndrom


Funktionen des tumorsuppressors p53

Funktionen des Tumorsuppressors p53

DNA-Schädigung

-> p53 Induktion-> Bindung an DNA

(Transkriptionsfaktor-Funktion)

-> Bindung an Proteine

(Interaktion mit dem DNA-Replikationsapparat)

-> Hemmung von Replikations- und Proliferationsgenen

(PCNA, DNA Pol , c-myb, Histon H3)

-> Zellzyklus-Arretierung

-> DNA-Reparatur

-> Hemmung anti-apoptotischer Gene (bcl-2)

-> Apoptose

-> Genetische Stabilität


P53 mutationen in menschlichen tumoren

p53 Mutationen in menschlichen Tumoren

- Mutationen in ca. 50 % aller Tumoren

- Mutationen besonders häufig in: kolorektalen Ca (70 %)

Bronchial Ca (50 %)

Mamma Ca (40 %)

- Mutationen seltener in:Prostata Ca

Cervix Ca

Sekundärleukämien

- Mutationen haben prognostische Relevanz

- Mutationen sind spätes Ereignis in kolorektaler Karzinogenese

- Mutationen sind frühes Ereignis in bronchialer Karzinogenese


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