Antidiabetici orali
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Antidiabetici orali. Uso razionale di vecchi e nuovi farmaci Dott. Giovanna calzolari Marzo 2012. Algoritmo prescrittivo. Per prescrivere occorre tener conto dei seguenti elementi fisiopatologici. L’iperglicemia è causata da :

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Presentation Transcript


Antidiabetici orali

Antidiabetici orali

Uso razionale di vecchi e nuovi farmaci

Dott. Giovanna calzolari

Marzo 2012


Antidiabetici orali

Algoritmo prescrittivo


Per prescrivere occorre tener conto dei seguenti elementi fisiopatologici

Per prescrivere occorre tener conto dei seguenti elementi fisiopatologici

L’iperglicemia è causata da :

  • a) resistenza periferica all’insulina (determinata geneticamente e potenziata dall’obesità viscerale)

  • b) difettoso utilizzo tissutale del glucosio

  • c) deficit della produzione di insulina

  • d) aumentata produzione epatica di glucosio


Aderenza del soggetto alla terapia compliance

Aderenza del soggetto alla terapia (compliance)

  • Livello di coincidenza tra il comportamento (stile di vita + assunzione farmaci) e le indicazioni mediche date.

  • Si misura con metodi autoriferiti (diari alimentari, autocontrollo ecc..), prescrizioni ritirate, conta dei farmaci assunti.

  • Viene influenzata dal livello di coinvolgimento nella gestione della patologia, dalle condizioni psicologiche e dalla complessità della terapia.


Inerzia terapeutica

“inerzia” terapeutica

  • Pur nella consapevolezza del non raggiungimenti degli obbiettivi prefissati non si adottano interventi atti a risolvere il problema.

  • Cause:

  • Sovrastima della reale efficacia della cura

  • Motivazioni banali (il soggetto non “segue”, non è così grave ecc..)

  • Carenza organizzativa e culturale


Metodi possibili

Metodi possibili

  • Non dilazionare nel tempo il passaggio a terapia insulinica (eventualmente si può sempre tornare indietro)

  • Condividere con il soggetto la strategia terapeutica

  • Porsi un obbiettivo a medio-breve termine per eventualmente modificare di nuovo la terapia


Terapia non farmacologica

Terapia non farmacologica

Modifica dello stile di vita :

  • Corretta alimentazione (pasti piccoli, frequenti, un farinaceo a pasto, niente zuccheri semplici, poco alcol ed a bassa gradazione)

  • Attività fisica moderata e costante (40’ minuti di marcia od un’ora di bicicletta al giorno)

  • Non fumare


Sulfoniluree

sulfoniluree

Usare sempre sulfoniluree di 2^ generazione

  • Glibenclamide/gliburide

  • Glimeperide

  • Gliclazide

  • Glipizide

    Oppure

  • Derivati ac.benzoico  repaglinide


Se nota la presenza di cardiopatia ischemica

Se è nota la presenza di cardiopatia ischemica

  • Si possono usare solo :

  • A) glimeperide

  • B) Repaglinide

  • C) Gliclazide (basse dosi)

    Agiscono in maniera minore sulla chiusura dei canali di potassio a livello dei cardiomiociti


Meccanismo di azione

Meccanismo di azione

  • Stimolano la secrezione di insulina da parte delle betacellule pancreatiche

  • È necessario che vi sia la capacità di rispondere alla stimolazione

  • Dopo molti anni di uso di tali farmaci il pancreas può andare incontro al “fallimento secondario” deficit di produzione

  • Attenzione alla funzione renale (creat.> 2  NO)


Indicazione

indicazione

  • Diabetico tipo 2 non in sovrappeso

  • Prevalenza della insulinodeficienza sulla insulinoresistenza

  • Valutare sempre il contesto clinico del soggetto (anziano, politerapia, insufficienza renale, presenza di complicanze vascolari ecc…) per decidere il farmaco

  • Ricordarsi delle interazioni tra farmaci


Rischio di fallimento secondario

Rischio di fallimento secondario

  • Nei soggetti con BMI <25 soprattutto nei primi due anni di terapia

  • Uso di sulfoniluree dalla diagnosi

  • Momento della diagnosi del diabete (se già instaurato da anni è più alto)

  • Sesso femminile,

  • Ex fumatori

  • Età < 50 anni


Biguanide metformina

biguanide metformina

  • Inibisce la glucogenesi epatica

  • Aumenta la sensibilità insulinica a livello del muscolo

  • Riduce trigliceridi e LDL con lieve aumento di HDL

  • Assenza di rischio ipoglicemico


Indicazioni controindicazioni

Indicazioni/ controindicazioni

  • Diabetico tipo 2 obeso o in sovrappeso in particolare nei soggetti con sindrome metabolica

  • Iniziare da basse dosi a salire (250 mg  3 gr) fin alla dose efficace.

  • Controindicata nella insufficienza renale anche lieve (creat. = > 2.0), nella acidosi metabolica acuta o cronica, nella insufficienza respiratoria


Tiazolidinedioni glitazonici pioglitazone

Tiazolidinedioni  glitazonici pioglitazone

  • Farmaci insulinosensibilizzanti (azione mediante legame a recettori PPAR gamma) nel muscolo, nel fegato e nel tessuto adiposo (riducono grasso viscerale ed incrementano quello sottocutaneo riducendo gli acidi grassi liberi).

  • Azione antiinfiammatoria, antiateromasica, antiproliferativa.

  • Preservano la funzione betacellulare


Tiazolidinedioni glitazonici pioglitazone1

Tiazolidinedioni  glitazonici pioglitazone

  • Farmaci con scarsa azione ipoglicemizzante in acuto

  • Ritenzione idrica

  • Costo elevato

  • Indicati in associazione alla metformina

  • Probabilmente il loro vero ruolo è nella prevenzione della comparsa di diabete mellito (passaggio dalle fasi prediabete  diabete)


Acarbosio

acarbosio

  • Azione a livello dell’intestino prossimale

  • Riduce mediante blocco dell’alfa-glucosidasi, la digestione dei poisaccaridi

  • Riduce prevalentemente l’iperglicemia post-prandiale

  • Frequenti effetti collaterali gastrointestinali

    Indicazione

  •  da soli per la modesta iperglicemia post-prandiale

  •  in associazione con gli altri (attenzione con metformina per ulteriore rischio effetti collaterali gastrointestinali) per casi più complessi.


Le incretine

le incretine

  • Exenatide / liraglutide agonista del peptide 1 glucagono-simile (GLP-1)

  • Pramlintide  agonista dell’amilina

    Entrambi devono essere somministrati per via sottocutanea in associazione a terapia orale

    Riducono l’iperglicemia post-prandiale

    Sopprimono la secrezione di glucagone

    Rallentano la motilità gastrointestinale

    Riducono moderatamente il peso corporeo

    Nessun rischio di ipoglicemia, frequente nausea e diarrea


Le incretine1

le incretine

  • La secrezione insulinica post-prandiale è determinata per il 60% da ormoni gastrointestinali (soprattutto GIP e GLP-1)

  • GIP (polipeptide inibitorio gastrico) è secreto da cellule K duodenali in risposta ad ingestione di glucosio e grassi

  • GLP-1 (peptide glucagono simile-1) è secreto da cellule L dell’ileo e colon in risposta ad ingestione pasto misto o glucosio


Glp 1

GLP-1

  • Potenzia la secrezione insulinica glucosio-dipendente da parte della Beta cellula pancreatica legandosi a recettore di membrana

  • Inibisce la secrezione di glucagone

  • Migliora i “ sensori” per il glucosio

  • Inibisce la secrezione acida e lo svuotamento dello stomaco indotti dal pasto

  • Induce sazietà anche per azione centrale


Glp 11

GLP-1

  • In modelli sperimentali oltre gli effetti stimolatori a lungo termine favorisce un aumento della massa Beta-cellulare:

  • Per aumento proliferazione

  • Inibizione della apoptosi

  • Formazione di nuove betacellule

la terapia con analoghi GLP-1 deve essere eseguita per via im


Inibitori della dipeptidil peptidasi 4

Inibitori della dipeptidil-peptidasi-4

  • Possibilità di intervenire sul catabolismo del GLP-1 per ritardarne la degradazione

  • Sostanze  sitagliptina, vidagliptina e saxagliptina


Meccanismo d azione di saxagliptin

Meccanismod’azionediSaxagliptin

Glucosio dipendente

Insulina

(GLP-1 eGIP)

  • Captazione

    di glucosio

  • nei tessuti periferici

Assunzione di cibo

Pancreas

Rilascio di

Incretine attive

GLP-1 e GIP

β cellule

α cellule

Tratto GI

  • glicemia

    a digiuno

    e post-prandiale

Glucosio-

dipendente

X

Enzima DPP-4

Saxagliptin

(Inibitore del DPP-4)

produzione

epatica di glucosio

Glucagone

(GLP-1)

GLP-1

inattivo

GIP

inattivo

  • Gli ormoni incretine GLP-1 e GIP sono rilasciati dall’intestino durante il giorno e i loro livelli aumentano in risposta ai pasti.

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Evidenze su inibitori della dpp 4

Evidenze su Inibitori della DPP-4

  • Effetto trofico sulla beta cellula

  • Stimolano solo in presenza di ipeglicemia

  • Inibiscono la secrezione post-prandiale di glucagone (responsabile di ipeglicemia)

  • Migliorano il controllo metabolico senza aumentare il peso corporeo

  • Effetto positivo sui lipidi

  • Possono essere assunti per via orale con monosomministrazione


La terapia del diabete mellito

La terapia del Diabete Mellito


Conclusioni incretine

Conclusioni incretine

  • Le incretine influenzano positivamente l’omeostasi del glucosio contribuendo a regolare fisiologicamente:

    • la secrezione di insulina dalle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente

    • la secrezione di glucagone dalle a cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente

    • Purtroppo il limite attuale è un costo elevato e una prescrizione solamente specialistica con “paletti” rigidi e per soggetti che forse “non ne hanno più bisogno”

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Conclusioni

Conclusioni

  • Insulino-resistenza, disfunzione β-cellulare ed una elevata produzione epatica di glucosio rappresentano i 3 difetti fisiopatologici alla base del diabete mellito di tipo 2

  • Per portare i soggetti all’obbiettivo terapeutico potrebbe essere necessario trattare tutti e 3 i difetti di base e l’ iperglicemia sia a digiuno che post-prandiale

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Antidiabetici orali

Algoritmo prescrittivo


Antidiabetici orali1

Antidiabetici orali

Grazie per l’attenzione

Dr R.Andreini


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