Les vaccins antiméningococciques
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Les vaccins antiméningococciques R Teyssou. Historique du développement des vaccins. Entre 1900 en 1940, vaccin bactérien entier tué En 1930, utilisation de filtrats de culture de N.meningitidis En 1940, Sherp et Rake montrent que des sérums de

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
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Historique du développement des vaccins

  • Entre 1900 en 1940, vaccin bactérien entier tué

  • En 1930, utilisation de filtrats de culture de N.meningitidis

  • En 1940, Sherp et Rake montrent que des sérums de

    chevaux immunisés avec des polysaccharides capsulaires

    protégent les souris. Cependant, ces polysaccharides

    apparaissent peu immunogènes chez l’homme


  • En 1960, Gotschlich (Walter Reed Army Institute) développe

    une technique de purification permettant, d’obtenir des

    polysaccharides de haut poids moléculaire, immunogènes

    chez l’homme

  • Cependant deux problèmes persistent:

    • Les vaccins polysaccharidiques sont peu immunogènes

      chez le jeune enfant

    • Absence de vaccins contre le sérogroupe B

  • Développement de vaccins conjugués et nouvelles approches

    pour développer un vaccin efficace contre le sérogroupe B


Les vaccins polysaccharidiques

- Non-conjugués

- Conjugués


Les vaccins polyosidiques

  • les vaccins disponibles sont A/C, A/C/W135 et A/C/Y/W135. Ils contiennent 50g de chacun des polyosides lyophilisés


  • Parce qu’ils sont « thymo-indépendant » les polyosides ne sont parfaitement immunogènes qu’après 2 ans. L’immunogénicité des vaccins polyosidiques augmente avec l’âge

  • Les adultes développent une immunité protectrice 7 à 10 jours après l’injection. Le taux maximum d’anticorps est atteint après 2 à 3 semaines

  • La durée de l’immunité protectrice a été estimée à 4 ans chez l’adulte. Chez l’enfant, elle est de plus courte durée et dépend de l’âge auquel est effectué la vaccination


    • Une réponse faible au polyoside C peut être observée à tous les âges après une re-vaccination

      • Cette réponse faible est plus souvent observée chez les nouveaux nés et les jeunes enfants qui ont reçu des doses répétées de vaccin polysaccharidique

      • Ce type de réponse a également été observé chez l’adulte

      • Les conséquences cliniques de ce phénomène ne sont pas connues


  • De nombreuses études d’efficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré qu’elle était de 80 à 100% pour les polyosides A et C.

    • l’efficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de l’âge. Elle décroît après la vaccination

    • l’efficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination

    • l’efficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature


  • De nombreuses études d’efficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré qu’elle était de 80 à 100% pour les polyosides A et C.

    • l’efficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de l’âge. Elle décroît après la vaccination

    • l’efficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination

    • l’efficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature


  • L’efficacité sur la colonisation: 2 situations

    • Communautés fermés: effet sur la diffusion épidémique

    • Population d’enfants et d’adultes: peu ou pas d’effet

  • Pas d’impact sur l’immunité collective


  • Vaccins extrêmement bien tolérés

    • Réactions locales

    • Réactions allergiques : 1 pour 10 000 doses

    • Réactions anaphylactiques : 1 pour 1000 000

    • Très rares cas de syndrome de Guillain-Barré rapportés


  • glucose tous les âges après une re-vaccination

    rhamnose

    galactose

    ribitol

    phosphate

    protein

    spacer

    n

    n

    Les Vaccins conjugués

    Adapté de:

    La Recherche 297, Avril 1997

    Polysaccharideseul

    Polysaccharideconjugué


    Source: NE Rosenstein – N. Engl. J. Med. 2001 tous les âges après une re-vaccination


    • Le seul conjugué disponible à l’heure actuelle est le vaccin C. Toutes les préparations contiennent 10 g de polyoside. En fonction des fabricants, il est conjugué soit à l’anatoxine tétanique soit à l’anatoxine diphtérique

    • Un vaccin tétravalent A/C/Y/W135 conjugué est en cours d’enregistrement aux États-Unis

    • En 2001, la fondation « Bill and Melinda Gates » a lancé un projet pour le développement d’un vaccin A conjugué pour l’Afrique. Deux organisation sont en charge de ce projet: l’OMS et PATH (Program for Applied Technology in Heath)


  • Vaccins thymo-dépendants

  • Immunogènes après 2 ou 3 doses chez l’enfant de moins de un an. L’amplitude de la réponse après 2 doses est comparable à celle observée après une dose de vaccin polysaccharidique chez l’adulte

  • Immunogène après une dose chez l’enfant de plus de un an, chez l’adolescent et l’adulte


  • Anticorps bactéricides chez des enfants anglais vaccinés vaccin C. Toutes les préparations contiennent 10

    avec le vaccin conjugué C (Wyeth) à 2, 3 et 4 mois.

    Vaccin conjugué

    Enfant < 1 an

    Vaccin

    polysaccharidique

    Adulte

    10 000

    1000

    100

    10

    1

    1/GMT

    1 dose 2 doses 3 doses 1 dose

    Adapté de “Vaccines, Plotkin 4th edition


    L’expérience anglaise vaccin C. Toutes les préparations contiennent 10


    England & Wales - 1994 to 1999 (mid-year totals) vaccin C. Toutes les préparations contiennent 10

    Laboratory reports* of N. meningitidis by Serogroups

    Autres sérogroupes

    Group B

    Group C

    Non groupables

    TOTAL

    1994/1995

    871

    307

    51

    11

    1,240

    1995/1996

    872

    618

    65

    0

    1,555

    1996/1997

    1,060

    753

    86

    422

    2,321

    1997/1998

    1,099

    775

    112

    308

    2,294

    1998/1999

    1,400

    954

    103

    320

    2,777

    1999/2000**

    1,627

    889

    148

    133

    2,797

    58%

    32%

    5.3%

    4.7%

    100%

    PHLS Meningococcal Reference Unit. Last Updated: 31 August 2000.

    *From 1996/1997 data includes PCR confirmed reports in addition to culture confirmed isolates.

    **Provisional data.


    England & Wales - 1994 to 1999 vaccin C. Toutes les préparations contiennent 10

    Serogroup C estimated incidence of lab-confirmed cases

    Incidence per 100,000 population

    Noah N. PHLS-Surveillance of bacterial meningitis in Europe.

    *Incomplete data for 1999, only 1st to 3rd quarter.



    Programme de vaccination – 1994-1999 en Grande-Bretagne

    • 1999: mise en place de la vaccination méningococcique C

    • en utilisant le vaccin conjugué

    • 3 doses à 2, 3 et 4 mois et doses de rattrapage

      chez les sujets de 5 mois à 17 ans

    • Campagne de presse + sensibilisation des médecins

    • 15 millions d’enfants vaccinés en 12 mois


    England & Wales : impact of the vaccination programme – 1994-1999

    Laboratory reports of serogroup C meningococcal diseases

    Cumulative cases

    aged 15 to 17

    years old

    PHLS Meningococcal Reference Unit.

    Cases confirmed by culture and/or PCR.


    Réduction des cas confirmés de méningite dues – 1994-1999

    au séroroupe C en1999 et 2001

    1999

    2001

    Source: Balmer P, 2002

    Source : PHLS


    Nombre de décès causés par le serogroupe C – 1994-1999

    en Angleterre (1999–2001)

    Source : PHLS


    Évolution de l’efficacité vaccinale – 1994-1999

    Adapté de L Trotter et al. Research letters - 2004

    Efficacité

    au cours de

    la 1ère année

    Nombre de

    doses

    Efficacité

    après deux ans

    Population

    vaccinée

    2 à 4 mois 3 doses 93% (67,99) -81% (-7430,71)

    5 à 11 mois 2 doses 87% (11,99) 82% (-8,97)

    1 à 2 ans 1 dose 88% (65,96) 61% (-327,94)

    3 à 4 ans 1 doses 98% (91,100) 93% (78,98)

    11 à 16 ans 1 dose 96% (90,98) 90 (77,96)


    • Impact sur le portage : réduction de 67% du portage chez – 1994-1999

      les étudiant de 15 à 17 ans après la mise en place de la

      vaccination

    • Immunité collective estimée chez les enfants non vaccinés:

      67%

    • Absence de problème de réponse faible liée au

      sérogroupe C

    • Effets indésirables rares

      • un effet indésirable pour 2875 doses distribuées

      • une réaction allergique pour 500 000 doses



    1 – 1994-1999 ST, Sequence type complex 2 ET, electrophoretic type complex

    Adapted from Caugant DA. APMIS 1998;106:505-25


    Switch – 1994-1999

    Diapositive fournie par JM Alonso, Institut Pasteur

    de Paris

    Antibodies (local pressure giving

    a selective advantage)

    C

    B

    2a

    2a

    P

    1-2

    ,5

    P

    1-2

    ,5

    Recombinaison des gènes codant pour la capsule


    Source : PHLS



    Worldwide distribution of – 1994-1999 Neisseria meningitidis serogroups in the early 2000’s

    SG, serogroup; NG, non groupable

    Refs 11-12, 14-16, 18-19, 23, 26-28, 31-32


    Données EU-IBIS sur l’incidence du sérogroupe B – 1994-1999

    en fonction de l’âge en Europe


    Pourquoi le sérogroupe B est différent – 1994-1999

    • Le polyoside B est peu immunogène, même lorsqu’il est couplé à une protéine porteuse

    • Il existe une homologie structurale entre le polysaccharide B et l’acide sialique présent dans les tissus fœtaux et adultes

      • Risque de tolérance immunitaire

      • Risque de phénomènes autoimmuns

    • D’autres approches sont possibles et doivent être développées


    1-2 – 1994-1999

    Diversité antigénique de N. meningitidis

    Pili

    Anticorps

    Capsule: 13 sérogroupes

    PorB: sérotypes

    PorA: séro-soustypes

    TbpA

    TbpB

    Lipopolysaccharide:

    immunotypes

    B:15:P1.7,16:L3,7,9


  • Vaccins utilisant le LPS

    • 12 différents immunotypes mais régions conservées

    • Le LPS est immunogène

    • Toxicité importante

    • Détoxication obligatoire



  • 1 externeST, Sequence type complex 2 ET, electrophoretic type complex

    Adapted from Caugant DA. APMIS 1998;106:505-25


    • Action de détergents sur la cellule bactérienne externe

    • Obtention de vésicules (OMV) contenant PorA, PorB et LPS

      • Finlay Institute Vaccine : OMV B:4:P1.15

      • NIPH Vaccine : OMV B:15:P1.7,16

    • Ces vaccins ont été testés au cours d’essais d’efficacité clinique depuis les années 80s


    R sum des essais cliniques publi s
    Résumé des essais cliniques publiés externe

    Extracted from Jodar et al, THE LANCET, vol 359, April 27, 2002


    Protection et sp cificit
    Protection et spécificité externe

    • Bactericidal antibody titers of sera from volunteers immunized with 3 doses of the NIPH OMV vaccine(P1.7,16)

    Extracted from Jodar et al, THE LANCET, vol 359, April 27, 2002


    …. En résumé, externe

    • Les vaccins OMV sont bien tolérés

    • Ils protègent les enfants de plus de 4 ans, avec un taux d’efficacité acceptable

    • Ils sont, en particulier chez l’enfant, spécifiques de séro-soustype

    • Ils peuvent donc répondre à un besoin de santé publique local (souche épidémique stable)

    • Ils ne représentent pas une approche « universelle B »


    Meningococcal disease isolate serogroup and dominant subtype, New Zealand, 1999 - 2003

    Source: Martin D, McDowell R. The Epidemiology of Meningococcal Disease in New Zealand in 2003.

    Report prepared for the Ministry of Health by the Institute of Environmental Science and Research Limited (ESR). Wellington: Ministry of Health. July 2004.


    Autres antig nes utilis s dans les approches prot iques
    Autres antigènes utilisés dans les approches protéiques dominant subtype, New Zealand, 1999 - 2003

    • Transferrin-binding protein complex (TbpA-TbpB) induit la

      production d’anticorps bactéricide dans les modèles animaux

      Danve et al, 1993, Vaccine 11, 1214-1220

    • TbpB représente la partie importante du complexe

      Lissolo et al, 1995, Infect Immun 63, 884-890

    • La protéine TbpB recombinante (rTbpB) induit la production

      à haut niveau d’anticorps chez la souris

      Rokbi et al, 1995, FEMS Microbiol Lett 321, 277-283


    • Essai clinique phase I avec Tbp conduit en 1997 dominant subtype, New Zealand, 1999 - 2003

      • le vaccin est bien toléré et immunogène chez

        l’adulte

      • présence d’anticorps bactéricides chez 2/11

        sujets

    • Un autre essai clinique en 2000 avec une autre

      souche bactérienne

      • le vaccin est bien toléré et immunogène chez

        l’adulte

      • Cependant, dans cet essai des anticorps

        bactéricides étaient très rarement obtenus

    • NspA : une autre protéine – pas de publication à ce jour


    L approche g nomique
    L’approche génomique dominant subtype, New Zealand, 1999 - 2003

    Computational

    Selection of ORFs

    Molecular biology

    Cloning,

    Expression

    Patent Filing

    Screen

    Animal models

    Immunization

    Challenge….

    Biochemistry

    Culture,

    Purification

    Genome sequence

    2158 0RFs


    R f rences
    Références dominant subtype, New Zealand, 1999 - 2003

    • Pizza M. et al, Science 2000, 287: 1816-20

    • Poolman and Berthet, Vaccine, 2002, 20 : S24-S26

    • Différentes stratégies d’utilisation

      • Approche sous-unitaire

      • Antigène sur-exprimé chez une souche de N. meningitidis + préparation d’OMV


    Conclusion dominant subtype, New Zealand, 1999 - 2003

    • Vaccins polysacchariques vs. vaccins conjugués

      • Efficacité chez l’enfant

      • Durée de protection

      • Portage/Transmission

      • Réduction d’incidence chez les non-vaccinés

  • Vaccin B

    • Approche classique

    • Approche protéique

    • LPS

    • Approche génomique

  • Diversité génétique et pression vaccinale


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