Základy FARMAKOKINETIKY
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 45

MUDr. Zoltán Kállay , CSc. Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LFUK, Bratislava PowerPoint PPT Presentation


  • 136 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Základy FARMAKOKINETIKY. Absorpcia. Eliminácia. Koncentrácia. AUC. Čas (t). MUDr. Zoltán Kállay , CSc. Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LFUK, Bratislava. Základy farmakokinetiky. Farmakokinetika – súčasť farmakológie

Download Presentation

MUDr. Zoltán Kállay , CSc. Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LFUK, Bratislava

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy FARMAKOKINETIKY

Absorpcia

Eliminácia

Koncentrácia

AUC

Čas (t)

MUDr.Zoltán Kállay,CSc.

Ústav farmakológie a klinickej farmakológie

LFUK, Bratislava


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Farmakokinetika

– súčasť farmakológie

– skúma liečivá z hľadiska ich pohybu a osudu v organizme

- kinetikos κινητικός

- kinein κινειν


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

  • Farmakokinetika– skúma

  • časový priebeh koncentrácie liečiva - prípadne jeho metabolitov - v organizme

  • prisipieva k optimalizácii farmakoterapie:

  • vhodná dávka

  • vhodný dávkovací režim

  • vhodná lieková forma


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Eliminácia


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

A

Predpoklady pohybu liečiva v organizme

B

Vybrané farmakokinetické parametre, význam, výpočet


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

A Predpoklady pohybu liečiva v organizme

1. krvný obeh (cirkulácia)

KRV -

frakcia liečiva:

- viazaná

- voľná

Plazma (55%)

Le, TC (<1%)

ER (44%)


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

A Predpoklady pohybu liečiva v organizme

1. krvný obeh (cirkulácia)

2. prechod cez biologické membrány


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

2. prechod cez biologické membrány

„iba voľná frakcia“

Fyzikálno-chemické vlastnosti molekuly liečiva:

- molekulová hmotnosť, - charakter - hydrofilita, lipofilita, - ionizovateľnosť – acidobázické vlastnosti


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

2. prechod cez biologické membrány

transportné mechanizmy

Pasívne Aktívne

(a) (c)

(b)


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

2. prechod cez biologické membrány

transportné mechanizmy

Pasívne Aktívne

Pinocytóza


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

- ionizovateľnosť – acidobázické vlastnosti

Kyselina acetylsalicylová : pKa = 3,4

Membrána

Žalúdok; pH 1,4

AH (1)

A- + H+ (0,001)

Krv; pH 7,4

AH (1)

A- + H+ (1000)


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

B

Vybrané farmakokinetické parametre, význam, výpočet


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

  • Farmakokinetické parametre

  • PRIMÁRNE:

  • distribučný objem

  • klírens

  • biologická dostupnosť

  • SEKUNDÁRNE:

  • polčas eliminácie

  • plocha pod krivkou koncentrácie

  • koncentrácia v ustálenom stave, atď.


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Distribučný objem (Vd)

Dávka D = 300 mg

Koncentrácia C = 10 ng/ml

Distribučný objem Vd = 30 l

... úmernosť medzi podanou dávkou a koncentráciou

300 mg


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Apparent volume of distribution Vd

(l; 70 kg)

Warfarin 9

Gentamicin 17

Phenytoin 44

Diazepam 77

Digoxin490

Amitriptyline990

ZDANLIVÝ distribučný objem


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Liečivo A

200 mg

Liečivo B

200 mg

Liečivo C

200 mg

Cievneriečisko

Tkanivá

Koncentrácia

20 mg/l

200 mg/l

2 mg/l

Distribučnýobjem

1 liter

100 litrov

10 litrov


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

  • Farmakokinetické parametre

  • PRIMÁRNE:

  • distribučný objem

  • klírens, clearance

  • biologická dostupnosť


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Clearance, klírens

Súvisí s „odstraňovaním“ liečiva z organizmu

Eliminácia = biotransformácia + exkrécia

ml/min

http://pdfreedownload.com/pdf/pharmacokinetics-lkask-fakulta-9025037.html


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Priebeh koncentrácie liečiva v čase

Lineárny graf

t1/2 polčas poklesu koncentrácie


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Priebeh koncentrácie liečiva v čase

Lineárny graf

Semilogaritmický graf

k = eliminačná

konštanta

= sklon priamky


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Za časový interval je eliminované množstvo úmerné východzej

(predchádzajúcej) hodnote


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Za časový interval je eliminované množstvo KONŠTANTNÉ


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Cl = k × Vd k = Cl/Vd


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

  • Farmakokinetické parametre

  • PRIMÁRNE:

  • distribučný objem

  • klírens, clearance

  • biologická dostupnosť


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Biologická dostupnosť, F

Fenomén prvého prechodu pečeňou

„Biologicky dostupná frakcia“ liečiva

„Absorbovaná frakcia“ liečiva


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Plocha pod krivkou priebehu koncentrácie, AUC

Výpočet AUC:

1. metóda lichobežníkov

2. (iba iv)

AUC = C0/k

AUC reflektuje expozíciu liečivu

mg×min/ml


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

AUCiv

= 100 %

F = AUCpo/ AUCiv

F = frakcia dávky absorbovaná do systémovej cirkulácie


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Opakované podávanie; rovnovážny stav, steady state

„Steady state

199,2

198,4

196,9

193,8

187,5

z praktickéhopohľadu nastáva po 4 – 5 polčasoch eliminácie

175

150

99,6

96,9

98,4

99,2

93,8

87,5

100

75

50

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. t1/2

Time

Koncentrácia v rovnovážnom stave:

 = interval podávania (napr. 8 hod)


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

A D M E

metabolizácia  biotransformácia

.... čo organizmus robí s liečivom

všeobecný proces pre :

živiny, aminokyseliny, toxíny ... LIEČIVÁ

xenobiotiká = cudzorodé látky


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Metabolizmus liečiv = biochemická modifikácia

... výsledné molekuly sa ľahšie – ochotnejšie vylučujú

Biochemické deje:

Fáza I. oxidácia, redukcia, hydrolýza ... –

výsledná molekula býva hydrofilnejšia

Fáza II. konjugácia s kys. glukurónovou,

k. sírovou, s glutatiónom, glycínom – výsledná molekula má vyššiu molekulovú hmotnosť


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Možné scenáre:

aktívne liečivo  neaktívny metabolit

aktívne liečivo  aktívny metabolit

neaktívne liečivo = „prodrug“  aktívny metabolit

aktívne liečivo  toxický metabolit


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Paracetamol B. Brodie

Biotransformácia = fylogeneticky staré enzýmové systémy

Miesto: koža, obličky, GIT, pľúca... a hlavne PEČEŇ


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Reakcie Fázy I. – mikrozómy (hladké ER)

Reakcie Fázy II. – hlavne cytozol

_____________________________________

F I.: monooxygenázový systém zastúpený hl. cytochrómom P450

CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ...


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

  • Ďalšie oxidázy F I.:

  • - flavín obsahujúce monooxygenázy

  • - alkohol-dehydrogenáza

  • - aldehyd-dehydrogenáza

  • - peroxidázy

  • Reduktázy F I.:

  • NADPH-cytochróm P450 reduktáza

  • Hydrolázy F I.:

  • esterázy a amidázy

  • epoxid hydroláza


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Faktory ovplyvňujúce biotransformáciu:

A) genetický polymorfizmus: acetylácia,CYP2D


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky

Faktory ovplyvňujúce biotransformáciu:

B) indukcia – zvýšená syntéza = zvýšená biotransformácia

warfarín, karbamazepín...

C) inhibícia - naopak

cimetidín, ketokonazol, grapefruit...

........... CYP3A4, CYP1A


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky


Mudr zolt n k llay csc stav farmakol gie a klinickej farmakol gie lfuk bratislava

Základy farmakokinetiky


  • Login