به نام خدا

1. به نام خدا

2. فصل سوم • بکارگيري تکنيک گروه هاي محافظ (Protecting Group) در سنتز ترکيبات آلي

4. مقدمه: • گاهي اوقات ضروري به نظر مي رسد که گروه و يا گروه هاي عاملي که امکان دارد در يک مرحله از واکنش دخالت کنند، محافظت شوند. • گروه هاي محافظت کننده امكان غلبه بر مشکلات ساده گزينش پذيري را نيز فراهم مي كند. • تكنيك گروه هاي محافظ در اكثر واكنش هاي شيميائي كاربرد دارد، اما استفاده از آن در واكنش هاي سنتزي پيچيده و طولاني اهميت فوق العاده اي دارد. • سنتز داروها از پيچيدگي و اهميت زيادي برخوردار است و گروه هاي عاملي مختلفي كه روي اين تركيبات وجود دارد، استفاده از گروه هاي محافظ را در اين مقوله از شيمي ضروري و مهم مي باشد.

5. گروه هاي محافظت كننده • گروه محافظت کننده، گروهي است که در اثر واکنش با گروه عاملي، آنرا به مشتقي از گروه مربوطه تبديل نموده که به راحتي قابل برداشتن است، ضمن اينکه به مولکول اجازه مي دهدمراحل سنتزي را بدون دخالت گروه عاملي محافظت شده انجام دهد. • سه شرط براي اينکه يک گروه محافظت کنندهء خوب انتخاب گردد، بايستي مد نظر قرار گيرد: • 1) ماهيت گروهي که نياز به محافظت دارد. • 2) شرايط واکنشي که گروه محافظت شده بايد در آن مقاوم باشد. • 3) شرايطي که نياز است تا گروه محافظ قرار داده و يا برداشته شود. در هر صورت گروه محافظ هم بايستي به سهولت قرار داده شود و هم به سهولت بتوان آن را برداشت.

6. روش هاي محافظت گروه هاي عاملي محافظت گروه كربونيل: • گروه كربونيل، مهم ترين گروه عاملي در واكنش هاي سنتزي مي باشد. با توجه به فعاليت بالاي اين گروه و شركت در واكنش هاي مختلف، محافظت اين گروه در برخي شرايط ضروري مي باشد. • گروه کربونيل به دليل قطبيت پيوند کربن – اکسيژن و همچنين هيبريداسيون sp2و آرايش مسطح خود، مورد حمله نوکلئوفيل ها و عوامل احيا کننده قرار مي گيرد. • محافظت گروه كربونيل فقط در مورد آلدئيدها و كتون ها صورت مي گيرد. زيرا در اين تركيبات گروه كربونيل وارد واكنش هاي افزايشي شده و فعاليت گروه كربونيل در اين تركيبات بالا مي باشد. • محافظت گروه کربونيل در آلدئيدها و کتون ها در محيط بازي انجام نمي گيرد. زيرا در محيط بازي همي استال تشکيل مي گردد و تبديل همي استال به استال در اين محيط انجام نمي شود زيرا پروتون گروه هيدروكسي همي استال در محيط بازي گرفته شده و اكسيژن منفي تشكيل مي شود، كه ترك كننده خيلي ضعيفي مي باشد.

7. ولي در محيط اسيدي: • گروه هيدروكسي همي استال با جذب پروتون، به ترك كننده خيلي خوب تبديل مي شود و به صورت آب خارج مي شود و استال تشكيل مي شود. • براي محافظت اين گروه بايد از الکل ها يا تيول ها در حضور اسيد استفاده نموده و استال يا تيواستال مربوطه را تهيه کرد. براي برداشتن گروه محافظ نيز هيدروليز ترکيب محافظت شده در محيط اسيدي انجام مي شود. • با توجه به مکانيسم مربوط به محافظت گروه هاي کربونيل، محافظت در محيط اسيدي همراه با توليد آب مي باشد، که بايد از محيط واکنش خارج شود. • سيستم دين استارک: • به دليل تعادلي بودن واکنش استال و تيواستال، آب براي محافظت نمودن مضر است، براي اين منظور از سيستم دين استارک Dine - starkاستفاده مي گردد که آب توليد شده را جمع آوري نموده و به تناوب خارج مي گردد. وجود آب جهت هيدروليز استال ها (محافظت زدائي) ضروري است، زيرا غلظت بيشتر آب واکنش تعادلي را براي شکستن استال و تيو استال به گروه كربونيل اوليه تسريع مي نمايد

8. مکانيسم محافظت نمودن گروه کربونيل:

9. مکانيسم محافظت زدائي گروه کربونيل:

10. اگر به جاي الکل ها از تيول ها جهت انجام واکنش با گروه کربونيل استفاده شود چه تفاوتي وجود دارد؟ نكته: به جاي الکل ها مي توان از تيول ها نيز جهت انجام واکنش با گروه کربونيل براي تشکيل تيواستال ها و تيوکتال ها، به منظور محافظت اين گروه هاي عاملي استفاده نمود. ولي با توجه به اينکه قدرت نوکلئوفيلي ترکيبات حاوي گوگرد نسبت به ترکيبات اکسيژن دار بيشتر است،پس هيدروليز تيواستال ها نسبت به استال ها سخت تر بوده و علاوه بر حضور اسيد و آب، وجود نمک هاي جيوه نيز ضروري است. در حقيقت جيوه و ديگر اسيدهاي لوئيس نرم با اتصال به زوج الکترون هاي گوگردي در تيو استال ها، سرعت هيدروليز را بالا مي برد، زيرا گوگرد به عنوان يک باز لوئيس نرم تمايل به اسيدهاي لوئيس نرم دارد.

11. چرا جهت محافظت گروه هاي کربونيل از الکل ها، تيول ها و يا مرکاپتو اتانول ها که داراي دو گروه عاملي مي باشند استفاده مي گردد و از تركيبات تك عاملي آنها استفاده نمي شود؟ تك عاملي دو عاملي

12. پاسخ • در محافظت گروه هاي کربونيل با الکل هاي يک عاملي، براي هر مول ماده اوليهء داراي گروه کربونيل دو مول الکل مصرف مي شود. • يعني زماني که از الکل تک عاملي استفاده مي شود، در سمت چپ مجموعا سه مول واکنشگر (دو مول الکل و يک مول آلدئيد يا کتون) وجود دارد، در حاليکه در سمت راست يک مول استال به علاوه يک مول آب ( جمعا" دومول محصول) موجود است. • بنابراين واکنش با کاهش آنتروپي همراه بوده و طبق رابطه (G = H - TS)انرژي آزاد گيبس واکنش افزايش مي يابد. بنابراين پيشرف واکنش در جهت تشکيل استال مناسب نيست. • به همين علت جهت محافظت گروه هاي کربونيل از الکل ها، تيول ها و يا مرکاپتو اتانول ها که داراي دو گروه عاملي مي باشند- استفاده مي گردد، تا تغييرات آنتروپي واکنش صفر شده و واکنش تعادلي بوده و بهتر صورت گيرد. • به علت تعادلي بودن واکنش با استفاده از اصل لوشاتليه براي جابجا نمودن واکنش در يک جهت خاص، دو راه وجود دارد: • يا يکي از واکنشگرها (معمولا گروه محافظت کننده) را بيشتر برداشته تا محافظت کامل گردد. • يا آب را طبق روش گفته شده ( سيستم دين استاک) خارج نموده و واکنش طبق اصل لوشاتليه به سمت راست (محافظت نمودن) پيش مي رود. بر عكس جهت محافظت زدائي مقدار آب بيشتر استفاده شده که واکنش را به سمت چپ ( محافظت زدائي) هدايت کند.

13. براي غلبه هرچه بيشتر بر کاهش آنتروپي و يا به عبارت ديگر ايجاد شرايطي که آنتروپي بيشتر موجب سرعت بخشيدن به واکنش محافظت گردد، از پنتا اريتريتول که يک الکل چهار عاملي مي باشد- استفاده مي شود، که در اين حالت تغييرات آنتروپي براي انجام واکنش مناسب مي باشد، و آب توليد شده با سيستم دين استاک خارج شده ( سيستم دين استاک در اين واکنش موثرتر عمل مي کند) و پيشرفت واکنش به سمت تشکيل استال بيشتر مي باشد.

14. نكته: استال ها و کتال ها همچون اترها نسبت به محيط هاي قليائي مقاوم، ولي در محيط هاي اسيدي ناپايدار مي باشند، در صورتيکه آنيون اسيد خاصيت هسته دوستي داشته باشد، پيوندهاي اتري، استال شکسته مي شوند، به همين دليل حلال هاي دي اتيل اتر Et2O و تتراهيدروفورانTHF حلال هاي مناسب براي شرايط خنثي و قليائي مي باشند. قدرت اسيدي هيدرو هالو اسيدها : HI > HBr > HCl> HF هرچه اسيد قوي تر باشد واکنش فوق راحت تر انجام مي شود. • بطوريکه واکنش با HF انجام نشده، • با HCl نياز به کاتاليزور ZnCl2 دارد (ZnCl2 با يون کلريد تشکيل کمپلکس مي دهد و فاصله نسبي بين پروتون و کمپلکس آنيوني بيشتر است و پروتون در دسترس تر است)، • با HBr واکنش با گرما انجام مي گيرد. • واکنش با HI به عنوان قوي ترين هالواسيد، در دماي اتاق انجام مي گيرد. • بنابراين حلال هاي اتري براي محيط هاي اسيدي، به ويژه هيدرو هالو اسيد مناسب نيست.

15. محافظت گروه هاي اسيدي محافظت در مورد اسيدها، به منظور حذف پروتون اسيدي صورت مي گيرد. گروه هاي اسيدي داراي پروتوني بوده که توسط بازها گرفته مي شود و همچنين اين گروه تحت تاثير الکتروفيل ها قرار مي گيرد، مشتق استري اين ترکيبات فاقد پروتون اسيدي بوده و نسبت به الکتروفيل ها نيز مقاوم مي باشد. براي محافظت اين گروه ها از الکل ها در حضور اسيد يا از واکنش اسيد با دي آزومتان استفاده مي شود و براي برداشتن گروه محافظ از هيدروليز در محيط اسيدي يا بازي استفاده مي گردد، که هيدروليز در محيط بازي بصورت کامل و سريعتر انجام مي گيرد که البته نياز به خنثي سازي دارد.

16. مکانيسم واکنش دي آزومتان با اسيدها کربوکسيليک جهت محافظت اين گروه ها

17. در اينجا اين نکته قابل توجه است که واکنش هائي که همراه با خروج گاز و يا توليد رسوب باشد، واکنش کامل ناميده مي شود، واکنش اسيدها با دي آزومتان جهت محافظت گروه اسيدي، بدليل خروج گاز N2 که يک ترک کننده بسيار عالي مي باشد، کامل پيشرفت مي کند و نمونه اي از يك واكنش كامل مي باشد.

18. اکسازولين ها دسته ديگري از ترکيبات هستند که داري گروه عاملي هيدروکسي و آمينو بوده و با اسيدها واکنش داده و اين گروه را محافظت مي کنند ( گروه آمينو با گروه کربونيل اسيد تشکيل ايمين داده و گروه هيدروکسي نيز در تشکيل پيوند استري شرکت مي کند). اين گروه محافظ علاوه بر جلوگيري از واکنش هاي ناخواسته گروه اسيدي، امکان انجام واکنش هاي نوکلئوفيلي در موقيت α نسبت گروه اسيدي را فراهم مي کند (پروتون هاي اين موقعيت با توجه به پايداري بار منفي توليد شده، خاصيت اسيدي مناسبي دارند). 2- آمينو-2- متيل-1- پرپانول نمونه اي از 2- اکسازولين ها بوده که بيشترين کاربرد را در محافظت گروه هاي اسيدي دارد. براي برداشتن اين گروه محافظ از اسيد سولفوريك و اتانول استفاده مي شود كه استر مربوطه بدست مي آيد.

19. تركيبات آلي فلزي كربن در برابر پروتون هاي اسيدي به شدت حساس مي باشند. بنابراين هنگام استفاده از آنها بايد تا حد امكان پروتون هاي اسيدي در مولكول وجود نداشته باشد. واكنش زير نمونه ديگري از كابرد اين گروه محافظ در واكنش هاي سنتزي را نشان مي دهد.

20. محافظت گروه هيدروکسي ترکيبات الکلي داراي گروه عاملي هيدروکسي بوده كه پروتون آنها داراي خاصيت اسيدي كمي بوده و در حضور بازهاي بسيار قوي جدا مي شود، همچنين اكسيژن گروه هيدروكسي مي تواند به عنوان نوكلئوفيل وارد واكنش هاي ناخواسته شود و مزاحمت ايجاد کند. جهت محافظت، اين گروه را به مشتق اتري آن تبديل مي کنند. تكنيك هاي مختلف محافظت گروه هيدروکسي توجه به اين نکته ضروري است، که هرگاه بر روي فلش ها H+ نوشته شود منظور اسيدي است که آنيون آن در واکنش کاتاليزوري دخالتي ندارد و يا به عبارت ديگر آنيون آن خاصيت هسته دوستي ندارد (اسيدهائي مانند: H2SO4و H3PO4 و ... که در غياب آب استفاده مي شوند). همچنين H3O+ يعني هيدروليز در حضور کاتاليزور اسيدي و آب مي باشد.

21. نکته قابل توجه در محافظت گروه هاي هيدروکسي با استفاده از THP اين است که چنانچه الکل کايرال باشد، با توجه به اينکه مرکز کايرال جديدي حاصل مي شود، دياسترومرهائي توليد مي شوند که خالص سازي آنها مشکل خواهد بود. براي برطرف نمودن اين مشکل از - متيل-2- پروپنيل اتر استفاده مي شود که ضمن اينکه مرکز کايرال جديدي توليد نمي کند، استالي که توليد مي شود نيز در شرايط ملايم تري هيدروليز مي گردد. از معرف كلرو متوكسي متان جهت ايجاد گروه متوکسي متيل (با سرواژه MOM)، به عنوان گروه محافظ براي ترکيبات داراي گروه هيدروکسي نيز استفاده شده است.

23. استفاده از متوکسي اتوکسي متيل(MEM)به عنوان گروه محافظ : از ويژگيهاي گروه MEM اين است که اين گروه در شرايط غير آبي و در حضور ZnBr2 و TiCl4 و Me3SiIهيدروليز شده و اين امکان را فراهم مي کند که گروه هاي هيدروکسي در شرايط مختلف به صورت انتخابي محافظت زدائي شوند. به عنوان مثال تركيب زير داراي دو گروه محافظ مي باشد كه فقط يكي از آنها در شرايط داده شده محافظت زدائي مي شود. شرايط داده شده براي محافظت زدائي MEM مناسب نيست.

24. Methylthiomethyl(MTM) استفاده از متيل تيونيل کلريد متيل (MTM) به عنوان گروه گروه محافظ : مزيت گروه MTM نسبت به THP و MOM در اين است که براي برداشتن آن شرايط غير اسيدي و در حضور نمک هاي Ag+ و Hg2+ بکار برده مي شود و در اين شرايط THP و MOM پايدار مي باشند. روش هاي ديگري نيز براي قرار دادن اين گروه محافظ وجود دارد که دو مورد از آنها ارائه گرديده است. روش زير براي محافظت زدائي اين گروه بکار برده مي شود.

25. يک روش مناسب ديگر براي محافظت کردن الکل ها استفاده از ايزوبوتيلن مي باشد محافظت زدائي اين گروه بيشتر از مکانيسم SN1 و تشکيل کربوکاتيون پيش مي رود. زيرا کربوکاتيون تشکيل شده نوع سوم بوده و پايداري مناسبي دارد، بنابر به صورت گزينشي توسط اسيدها محافظت زدائي مي شود. جهت محافظت زدائي اين گروه از اسيدهائي مثل تري فلوئورواستيك اسيد (CF3CO2H)استفاده نموده که آنيون آنها خاصيت نوکلئوفيلي ندارد. روش ديگر براي محافظت زدائي اين ترکيبات استفاده از انيدريک استيک در حضور FeCl3 مي باشد.

26. محافظت گروه هيدروکسي در کربوهيدرات ها با استفاده از تري فنيل متيل کلريد Ph3CCl انجام مي گيرد. زيرا محافظت زدائي اين گروه آسان تر صورت مي گيرد و مکانيسم محافظت زدائي اين واکنش SN1 مي باشد، به علت اينكه کربوکاتيون تشکيل شده به وسيله گروه هاي فنيل پايدار مي گردد.

27. در مثال زير کربني که محافظت را انجام مي دهد يک کربن آليلي است که هم واکنش محافظت و هم واکنش محافظت زدائي را به خوبي انجام مي دهد.

28. استفاده از گروه هاي محافظت کننده اي که خاصيت شيمي گزيني دارند در ترکيب زير قدرت اسيدي گروه هاي هيدروکسي با توجه به شرايط واکنش تعيين کننده است. بنابراين گروه هيدروكسي الكلي در مقابل هيدروكسي فنلي محافظت مي شود.

29. شيمي گروه هيدروکسي نيز در محافظت تر کيباتي که داراي چند گروه عاملي هيدروکسي مي باشند مهم مي باشد. ترکيب زير داراي دو گروه هيدروکسي متفاوت مي باشد که يکي از آنها OH- الکلي و ديگري OH- فنولي مي باشد. خصلت اسيدي گروه OH- فنول بيشتر از OH- الکلي مي باشد، بنابراين هنگامي که در محيط واکنش باز داشته باشيم، پروتون فنولي کنده شده و آنيون فنولات به عنوان نوکلئوفيل به گروه محافظت کننده حمله مي کند و محافظت مي شود، ولي هنگامي که محيط واکنش جهت محافظت نمودن، خنثي و يا اسيدي ضعيف باشد با توجه به اينکه گروه هيدروکسي الکلي فعالتر از گروه هيدروکسي فنولي بوده (به علت رزونانس اتم اکسيژن در فنول با حلقه بنزني و عدم اين رزونانس در اکسيژن الکلي)، پس واکنش بين معرف محافظت کننده و OH - الکلي به عنوان نوکلئوفيل انجام شده و اين گروه محافظت مي گردد. اين واکنش علاوه بر نشان دادن اهميت شيمي گروه مورد نظر براي محافظت، نشان دهنده اهميت شرايط انجام واکنش نيز مي باشد.