抗菌药物的合理应用 (rational Use of Antibiotics)

浙医一院郑临 抗菌药物的合理应用(rational Use of Antibiotics)

抗菌药物是指具有杀菌和抑菌活性，主要供全身应用的各种抗生素和磺胺、异烟肼等化学药物。抗菌药物是指具有杀菌和抑菌活性，主要供全身应用的各种抗生素和磺胺、异烟肼等化学药物。抗菌药物作用于微生物的某一代谢环节，从而引起微生物的生长或致死。

抗菌药物的作用机制 临床常用的抗菌药物血脑屏障与抗菌药物抗菌药物与耐药抗菌药物的临床应用

干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖 损伤细菌的细胞膜，破坏其屏障作用影响细菌细胞蛋白质合成，使细菌丧生长繁殖的物质基础破坏核酸的代谢，阻碍遗传信息的复制抑制细菌叶酸代谢，如磺胺类抗菌药物的作用机制 (The Mechanism of antibiotics)

50 50 50 30 30 30 抑制DNA旋转酶细胞壁细胞膜抑制细胞壁合成喹诺酮类 β-内酰胺类万古霉素类环丝氨酸杆菌肽磷霉素抑制依赖于DNA的RNA多聚酶利福平类 DNA THFA RNA 影响叶酸代谢 DHFA 甲氧苄啶磺胺类药核糖体蛋白合成（50S抑制剂）大环内酯类氯霉素类克林霉素类氯霉素类抑制膜蛋白合成氨基糖苷类蛋白合成（30S抑制剂） PABA 影响细胞膜通透性细菌模式图(Bacteria Ideograph) 四环素类多粘菌素类制霉菌素二性霉素B

浓度依赖性抗菌药物 (concentration dependent antimicrobial agents) 时间依赖性抗菌药物 (time dependent antimicrobial agents) 抗菌药物大致可分为两大类

即其杀菌效能随浓度增加而提高,即取决于峰浓度（Cmax)与MIC的比值，越大杀菌效力越高；即其杀菌效能随浓度增加而提高,即取决于峰浓度（Cmax)与MIC的比值，越大杀菌效力越高；代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星，妥布霉素），喹诺酮类，大环内酯类（四环素，克拉霉素，阿奇霉素），多希类（两性霉素B)，甲硝唑等浓度依赖性抗菌药物

即在药物浓度达到某一浓度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效能愈高。（即T大于MIC的时间）即在药物浓度达到某一浓度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效能愈高。（即T大于MIC的时间） • 代表药物：β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；时间依赖性抗菌药物

尿排泄：多数药物经肾脏排泄，除外大环内酯类、林可霉素类、利福平等；尿排泄：多数药物经肾脏排泄，除外大环内酯类、林可霉素类、利福平等；胆汁排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林、氨基糖苷类、氨苄西林等在胆道浓度高，多粘菌素、万古霉素、氯霉素在胆汁中浓度低；粪便排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平及口服不吸收的氨基糖苷类和万古霉素；抗菌药物的排泄

抗菌药物的作用机制 临床常见抗菌药物血脑屏障与抗菌药物抗菌药物与耐药

青霉素G 青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉 -内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟 (The Beta-Lactams) 头霉素类:头孢西丁非典型碳青霉烯类:亚胺培南、美罗培南等 -内酰胺类单环类:氨曲能氧头孢烯类：拉氧头孢，对厌氧菌好。

青霉素G：主要用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及革兰阴性菌大多耐药青霉素G：主要用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及革兰阴性菌大多耐药半合成耐酶青霉素：主要用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌青霉素类(penicillins)

半合成广谱青霉素： • 抗菌谱除G+菌外，对部分肠杆菌科细菌有抗菌活性者如氨苄西林、阿莫西林，对多数G-杆菌包括铜绿假单胞菌具有抗菌活性者如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林 • 因对各种β-内酰胺酶的稳定性差，临床使用逐渐减少青霉素类(penicillins)

第一代头孢菌素: 头孢唑林、头孢拉定，主要用于甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌，对G-菌作用差第二代头孢菌素：对β内酰胺酶稳定性增加,抗菌谱较第一代广,对G-细菌的作用较第一代强,但对肠杆菌科细菌、绿脓杆菌、 MRSA、肠球菌等无效,主要有头孢呋辛头孢菌素类(cephalosporins )

第三代头孢菌素：对多数β内酰胺酶较稳定，对G-细菌的抗菌活性强，有头孢噻肟（凯福隆）、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮等第三代头孢菌素：对多数β内酰胺酶较稳定，对G-细菌的抗菌活性强，有头孢噻肟（凯福隆）、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮等第四代头孢菌素：对金葡菌等G+球菌活性增强，对β-内酰胺酶尤其对超广谱质粒酶和染色体酶稳定，主要品种有头孢吡肟(马斯平）、头孢匹罗等头孢菌素类(cephalosporins)

各代头孢菌素特点

克拉维酸（棒酸）(Clavulanic acid) 、舒巴坦（青霉烷砜）[Sulbactam (penicillanic sulfone]和他唑巴坦(Tazobactam) • 对A型与D型β-内酰胺酶都有很强抑制作用；仅他唑巴坦对C型(AmpC酶)有效；对B型（金属β-内酰胺酶）均无效 • 舒巴坦对不动杆菌有内源性的抗菌活性 • 临床常用的酶复合制剂 • 阿莫西林-克拉维酸（安灭菌） • 替卡西林-克拉维酸（特美汀） • 氨苄西林-舒巴坦(优力新) • 哌拉西林-他唑巴坦(特治星) • 头孢哌酮-舒巴坦(舒普深) • 哌拉西林-舒巴坦(新特灭，益坦） β-内酰胺酶抑制剂(beta-lactamases inhibitor)

三种酶抑制剂的比较 王睿等，B-内酰胺酶抑制剂研究进展，中华临床医药，2001；2（1）；8-10

抗菌谱最广，抗菌作用最强，对G+和G-菌、需氧菌、厌氧菌皆有很强的抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差抗菌谱最广，抗菌作用最强，对G+和G-菌、需氧菌、厌氧菌皆有很强的抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差亚胺培南-西司他丁，美罗培南等，亚胺培南抗G+菌活性优于美罗培南，但对G-菌不及美罗培南碳青霉烯类(carbapenems)

内酰胺酶类-碳青霉烯类

嗜麦芽窄食假单胞菌芳香黄杆菌(Stenotrophomonas maltophilia aromatic Flavobacterium) 脑膜炎败血症黄杆菌(Flavobacterium meningitis and septicemia) 嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila) 碳青霉烯类——天然的耐药菌株

美罗培南通过其共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，起抗菌作用。美罗培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性；美罗培南通过其共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，起抗菌作用。美罗培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性； MRSA及嗜麦芽效果差；美罗培南可抑制几乎全部的脆弱拟杆菌；厌氧菌如消化链球菌属、丙酸杆菌属、放线菌属等也对美罗培南敏感；可以透过患者血-脑脊液屏障至脑脊液，对颅脑感染有效，不引起惊厥癫痫等不良反应；美罗培南的作用

铜绿假单胞菌属 (Pseudomonas aeruginosa)1996 • 阴沟肠杆菌科(Enterobacter cloacae)1996 • 肺炎克雷伯 (Klebsiella pneumoniae) 1995 • 鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii) 1991 • 粘质沙雷菌(Serratia marcescens) 1990 碳青霉烯类——我们将面临的挑战目前出现的耐药菌株：

抗菌谱和抗菌活性亦与第二代头孢菌素类似,对厌氧菌作用强，适用于需氧、厌氧的混合感染。抗菌谱和抗菌活性亦与第二代头孢菌素类似,对厌氧菌作用强，适用于需氧、厌氧的混合感染。有头孢西丁、头孢美唑等头霉素类(Cephamycin)

抗菌作用与第三代头孢菌素类似，对绿脓杆菌作用弱抗菌作用与第三代头孢菌素类似，对绿脓杆菌作用弱拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢（氟吗宁）对厌氧菌效果好氧头孢烯类(Oxacephems)

对G-菌抗菌活性强, 对质粒或染色体介导的β内酰胺酶稳定, 与青霉素或头孢菌素交叉过敏发生率低，对G+菌、厌氧菌无效如氨曲南单环β内酰胺类(monobactam)

对G-菌有强效，对部分G+菌（葡萄球菌）有效，对厌氧菌无效，具有抗生素后效应对G-菌有强效，对部分G+菌（葡萄球菌）有效，对厌氧菌无效，具有抗生素后效应注意耳、肾毒性；每次用药不少于1小时，以防与钙离子竞争结合部位，使乙酰胆碱的释放受阻，神经肌肉接头阻滞，引起肌肉麻痹庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、西索米星、奈替米星等氨基糖苷类(Aminoglycosides)

指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应最佳杀菌活性取决于高的初始浓度，这样就有一个高而长的清洗期，所产生的后效应可以防止细菌的再生长，由于谷浓度降低而毒性减少抗生素后效应（PAE, post-antibiotics-effect)）

抗菌谱：需氧G+菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌，主要使用在β-内酰胺类抗生素无效的非典型病原体抗菌谱：需氧G+菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌，主要使用在β-内酰胺类抗生素无效的非典型病原体如红霉素、阿奇霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、克拉霉素、罗红霉素等大环内脂类(Macrolides)

对G+球菌有强大的抗菌活性，但肠球菌耐药，对厌氧菌有良好的抗菌活性，对支原体和衣原体均有效对G+球菌有强大的抗菌活性，但肠球菌耐药，对厌氧菌有良好的抗菌活性，对支原体和衣原体均有效在胆汁、骨和骨髓中浓度高林可霉素和克林霉素(Lincosamides)

第三代：对G-菌抗菌活性明显增强，流感嗜血杆菌对此药高度敏感，但对不动杆菌作用仍差，有环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星等第三代：对G-菌抗菌活性明显增强，流感嗜血杆菌对此药高度敏感，但对不动杆菌作用仍差，有环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星等第四代：对G+菌、厌氧菌的抗菌活力明显增加，有加替沙星、拜复乐等喹诺酮类(Fluoroquinolones)

对革兰阳性菌的抗菌活性：拜复乐>左氟沙星>环丙沙星>氧氟沙星 对革兰阴性菌的抗菌活性：环丙沙星>拜复乐=左氟沙星>氧氟沙星喹诺酮类(Fluoroquinolones)

具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌等有较高的抗菌活性；抗菌活性较青霉素类和头孢菌素类弱具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌等有较高的抗菌活性；抗菌活性较青霉素类和头孢菌素类弱与β-内酰胺类、氨基糖甙类合用有协同作用；与万古霉素、利福平或大环内酯类联合可用于革兰阳性菌所致的严重感染磷霉素(fosfomycin)

对G+球菌和杆菌有强大的抗菌活性，MRSA、MRSE和肠球菌对本品非常敏感，G-菌耐药对G+球菌和杆菌有强大的抗菌活性，MRSA、MRSE和肠球菌对本品非常敏感，G-菌耐药替考拉宁（壁霉素）、万古霉素、去甲万古霉素等多肽类(polypeptides)

对金葡菌的抗菌活性比万古霉素强2-4倍 对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿，但大约有1/3的溶血葡萄球菌对其耐药对链球菌的抗菌活性优于万古霉素对肠球菌的抗菌活性比万古霉素强4-8倍肾毒性低替考拉宁(teicoplanin)

为一类新型化学合成抗菌药，作用机制为抑制细菌蛋白质合成为一类新型化学合成抗菌药，作用机制为抑制细菌蛋白质合成目前已获美国FDA批准注册上市的为利奈唑胺,辉瑞公司生产叫斯沃。利奈唑胺口服后吸收完全，生物利用度达100%，是第一个获准用于治疗耐万古霉素肠球菌（VRE)的口服抗菌药利奈唑胺抗菌作用与万古霉素大致相仿，但对肠球菌的作用优于万古霉素恶唑烷酮类(oxazolidinones)

血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞间的三种隔膜的总称血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞间的三种隔膜的总称血脑屏障（Blood-Brain -Barrier）

选用杀菌药 易透过血脑屏障用最大治疗剂量静脉给药疗程：肺炎球菌脑膜炎体温正常后继续用药10-14天；G-杆菌脑膜炎不少于4周抗菌药物的选择

脂溶性高、分配系数大的药物易于透过血脑屏障脂溶性高、分配系数大的药物易于透过血脑屏障分子量小、血浆蛋白结合率低的药物易于透过血脑屏障分子量大于或近于1000的药物，不易穿透血脑屏障，如维生素B12，分子量1315，不透血脑屏障血脑屏障之药物“屏障”

脑膜炎时易通过血脑屏障 • 氟喹诺酮、氯霉素、SMZ、甲硝唑（脑脊液/血药物浓度比率≥50%） • 阿米卡星、青霉素类（除阿莫西林）、美平、他唑巴坦、舒巴坦、二、三代头孢菌素（除头孢哌酮）和万古霉素（脑脊液/血药物浓度比率5%～50%，可达治疗水平） • 不易通过血脑屏障 • 一代头孢菌素、克林霉素类、泰能、克拉维酸、大环内酯类、替考拉宁抗菌药物在血脑屏障的通透性

拉氧头孢钠：脑膜有炎症的患者，脑脊液中的药物浓度为同期血药浓度的19％－100％拉氧头孢钠：脑膜有炎症的患者，脑脊液中的药物浓度为同期血药浓度的19％－100％头孢曲松钠：细菌性脑膜炎脑脊液中本品的弥散度占血浓度的17％， 2－24 h保持脑脊液药物浓度高于MIC数倍头孢他啶：脑膜炎症时，脑脊液内浓度为同期血药浓度的20－40％头孢吡肟：脑膜炎时，脑脊液浓度为血药浓度的10％左右，超过大部分细菌的MIC 脑脊液药物浓度

测定抗菌药物在体外抑制病原微生物生长效力，称抗菌药物对细菌的抑菌试验，或称细菌对药物的敏感性试验测定抗菌药物在体外抑制病原微生物生长效力，称抗菌药物对细菌的抑菌试验，或称细菌对药物的敏感性试验药敏试验(drug sensitive test)

为临床医师合理用药提供实验室依据 细菌耐药性监测，防止细菌耐药性发生和发展为抗菌药物的管理和新药的开发研究提供参考药敏试验的目的

当一种细菌引起的感染，用该种药物常用剂量治疗有效，这种细菌即对该药高度敏感当一种细菌引起的感染，用该种药物常用剂量治疗有效，这种细菌即对该药高度敏感即常规用药时达到的平均血浓度超过对细菌MIC的5倍以上高度敏感

当细菌引起的感染，仅在应用高剂量抗菌药物时才有效，或者细菌处于体内抗菌药物浓缩部位，如尿液，胆汁等才被抑制，这种细菌对该药呈中度敏感当细菌引起的感染，仅在应用高剂量抗菌药物时才有效，或者细菌处于体内抗菌药物浓缩部位，如尿液，胆汁等才被抑制，这种细菌对该药呈中度敏感常规用药时达到平均血浓度，一般相当于或略高于对细菌的MIC 中度敏感

药物对某一细菌的MIC高于药物在血或体液中可能达到的浓度药物对某一细菌的MIC高于药物在血或体液中可能达到的浓度有时细菌能灭活抗菌药物的酶，则不论其MIC值大小如何，仍应判定该菌为耐药耐药(Resistance to Antibiotics)

细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点 β-内酰胺抗生素尤其是第三代头孢菌素的耐药问题非常严重，明显加重医药费用负担，甚至出现了无药可用的细菌感染

我国住院患者的抗生素使用率高达80％ 广谱抗生素和联合使用的占58％，远远高于30％的国际水平造成细菌耐药性的快速上升及播散 2010年腹腔感染指南不推荐使用三代头孢+抗厌氧菌治疗，腹腔感染常见细菌为：大肠、肺克、肠球菌等 WHO的最新资料

抗菌药物的合理应用 (rational Use of Antibiotics)