Farmacología. Equipo Nº 18 Segovia García Ricardo Bernardino Silva Coss Mayra Julissa

1. Fármacos serotoninégicos y antiserotoninérgicos Farmacología. Equipo Nº 18 Segovia García Ricardo Bernardino Silva Coss Mayra Julissa Silva Graciano Alma Lorena Suárez Alfaro Cinthya Yunuhen

2. Analiza la síntesis, almacenamiento, metabolismo y liberación de la serotonina o 5-hidroxitriptamina. ** Células del SNC (hipotálamo, s. limbico, cerebelo, medula espinal, retina) ** Tubo digestivo ( células enterocromafines) *** Plaquetas. Síntesis La triptofano hidroxilasa utiliza la tetrahidrobioterina para hidroxilar C-5 del triptofano, dando como producto5-hidroxitriptofano, posteriormente experimenta una descarboxilacion que cataliza la 5-hidroxitriptofano descarboxilasa utilizando piridoxal fosfato, para forma la 5-hidroxitriptamina,serotonina.

4. Almacenamiento • Vesículas pre sinápticas o gránulos secretorios de zonas del SNC. • Células enterocromafines de todo tubo digestivo. • Plaquetas. • Metabolismo. • La vía metabólica principal de la 5-HT va estar en función de la monoaminooxidasa (MAO) • Compuestos psicoticomiméticos endogenos.

5. 5-hidroxitriptamina MAO-A Desaminacion oxidativa. Acetaldehído del 5-hidroxiindol Reductasa de aldehído Deshidrogenasa de aldehído 5- hidroxitrptofol ácido 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA)

6. Liberación * En SNC liberado por estímulos neuronales. * En TD liberación mecánica.

7. a) Describe a las diferentes familias de receptores de la serotonina, así como subtipos y localización. • b) Analiza el mecanismo de acción a nivel molecular de la serotonina. * La serotonina es una hormona neuromoduladora que ejerce diferentes acciones que están mediadas por la diversidad de receptores para la 5-HT en la membrana celular. * Según las ultimas clasificaciones son 7 familias de receptores para la serotonina. -Acopladas a proteína G5-HT1,5-HT2, 5-HT4-5-HT7 -Canal iónico (similar colinérgico nicotínico) 5-HT3

8. AMPc

9. Receptores 5-HT1: tiene cinco subtipos acoplados de manera negativa con la adenilciclasa. 5-HT1A tambien activa un canal de potasio e inhibe a un canal de calcio se encuentra en los núcleos del rafe del tallo encefálico, funciona cmo inhibidor, autorreceptor sobre los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas. 5-HT1D funciona cmo autoreceptor e inhibe la liberación de 5-HT, en sustancia negra, ganglios basales, en vaso sanguíneos craneales importante vasoconstricción y puede regular la activación de células que contienen dopamina para la liberación en las terminales axonianas.

10. Receptores 5-HT2: Cuenta con tres subtipos enlazados con la fosfolipasa C, con diacilglicerol y trifosfato de inositol cmo segundos mensajeros. 5-HT2A: En todo el SNC, en >% en corteza prefontal, claustro y plaquetas. 5-HT2B: Fondo gástrico, la expresión de este receptor esta muy limitada en el SNC. 5-HT2C: Gran distribución en el plexo coroideo, tejido epitelial que es el sitio primario de producción del LCR, se dice que interviene en el comportamiento alimentario y la susceptibilidad a mostrar convulsiones. Receptores 5-HT3: Único receptor que funciona en base a canales de iones. -Desencadena una despolarización rápidamente desensibilizante mediada por la compuerta de cationes. Los encontramos sobre terminaciones parasimpáticos en el tubo digestivo e incluyen las vías nerviosas vagales y esplácnicas. En SNC, núcleo del haz solitario y área postrema, median la reacción emética.

11. Receptores 5-HT4:Activan la adenilciclasa aumentando el Camp. Localizados en todo el cuerpo, Sobre las neuronas de los cuerpos cuadrigéminos anteriores y posteriores, así cmo en el hipocampo, en el TD se encuentran en plexo mienterico, músculo liso y células secretoras. Se cree que estimula la secreción en TD y facilita el reflejo peristáltico. Otros receptores 5-HT… Se han encontrado variedad de receptores pero no están claras las distinciones funcionales. Pruebas sugieren… 5-HT7 tiene función en la relajación del músculo liso tanto en el intestino como en la vasculatura… 5-HT6 y 5-HT7 El fármaco antipsicótico atípico CLOZAPINA tiene alta afinidad por estos receptores.

12. Describe los efectos de la serotonina en los diferentes órganos. • Efectos sistémicos y tisulares: • La serotonina es un precursorde la melatonina en la glándula pineal. • Los receptores en el aparato gastrointestinal y en el centro del vomito del bulbo, participan en el reflejodel vomito, los receptores 5-HT1P y 5-HT4 funcionan a nivel del sistema nervioso enterico. • Similar a la histamina la serotonina es un potente estimulante de las terminaciones nerviosas sensoriales del dolor y el prurito, es causante de algunos del os síntomasenpicaduras de insectos o agentes irritantes. • Activador de las terminaciones quimiosensitivas localizadas en el lecho vascular coronario. • La activación de 5-HT3 en las terminaciones vagales aferentes se relaciona con bradicardia e hipotensión notable.

13. Efectos en vías respiratorias: • Pequeño efecto directo en el músculo liso bronquial. • Facilita la liberación de acetilcolina desde las terminaciones nerviosas vagales a nivel bronquial. En pacientes con síndrome carcinoide**, los episodios de broncoconstricción se presentan en respuesta a los productos liberados por el tumor. • La serotonina tmb puede causar hiperventilación como respuesta del reflejo quimiorreceptor o estimulación de las fibras sensitivas bronquiales.

14. Efectos en sistema cardiovascular: • La serotonina causa directamente la contracción del músculo liso principalmente por 5-HT2, excepto en músculo esquelético y el corazón, donde al contrario dilata vasos sanguíneos. • También puede causar una bradicardia refleja por activación de 5-HT3 • Respuesta de la presión arterial trifásica. • Vasos pulmonares y renales parecen ser especialmente sensibles a la acción vasoconstrictora de la serotonina. • Contrae las venas, y la venoconstriccióncon el aumento en el llenado capilar causa rubor**SC. • Leves efectosinotrópicosycronotrópicospositivos directos sobre el corazón. Trastornos endocardicos**SC. • Ocasiona agregación plaquetaria al activar los receptores de superficie 5-HT2

15. Efectos en aparato gastrointestinal: • Poderoso estimulante del músculo liso gastrointestinal, aumentado el tono y el peristaltismo por 5-HT2. • La acción de los 5-HT4 aumenta la liberación de acetilcolina y media un aumento en la motilidad. • Diarrea grave**SC.

16. Efectos en sistema nervioso central: • La serotonina cuenta con funciones cerebrales de: *Sueño *Función cognitiva *Percepción sensitiva *Actividad motora *Regulación de la temperatura. *Nocicepción. *Apetito. *Comportamiento sexual. *Secreción de hormonas.

17. Serotoninérgicos

18. Agonistas de los receptores de 5-HT • Agonistas selectivos • Triptanos • Cisaprida • Buspirona  5-HT 1 A (ansiolítico no BZ) • Dexfenfluramina  5-HT (supresor del apetito, tóxico) • Agonista parcial • Tegaserod

19. Agonistas de los receptores de 5-HT y migraña • La cefalalgia migrañosa afecta al 20% de la población • M. común (con aura) • M. clásica (sin aura) • Aura clásica • Aura prolongada • Aura de inicio agudo • Migraña sin cefalalgia

20. Triptanos tx crisis

21. Mecanismos de acción(dos hipótesis) • 1) Activación de los receptores 5-HT 1B/1Den la terminal nerviosa presináptica NC V  inhibir la liberación de péptidos vasodilatadores • 2) Acción vasoconstrictora directa de los agonistas 5-HTpreviene la vasodilatación y el acortamiento de las terminales nerviosas

22. Efectos adversos • Vía oral: Parestesias Rubor Nausea Mareos Astenia Dolor (tórax, cuello, mandíbula) Fatiga Somnolencia • Vía nasal: Sabor amargo • Vía subcutánea: 83% de Px. dolor escozor/ardor leve transitorio

23. Contraindicaciones -Enfermedades cardiovasculares (arteriopatía, enfermedad Cerebrovascular o vascular periférica) -Px con hipertensión no controlada -Px. daño renal/hepático (naratiptán) • Interacciones terapéuticas IMAO excepto naratriptán ** se pueden requerir varias dosis ** no usar mas de 4 veces en un periodo menor de 30 días

24. Cisaprida • Actúa sobre los receptores 5-HT 4 • Tx de reflujo gastroesofágico y hipomotilidad • A: VO • M: hepática CYP3A4 • Vida media: 6h • E: orina, heces; 10% sin cambio • Efectos adversos: diarrea malestar estomacal dolor de estómago cefalea • Contraindicaciones: embarazadas Px con patología renal hepática, cardiopatía Px con uso de diuréticos

25. Interacciones: • Antibióticos (eritromicina) • Antifúngicos (itraconazol, ketoconazol, miconazol) • Warfarina • Antiarrítmicos (quinidina, verapamilo, diltiazem, adenosina, haloperidol) • ADT • Antipsicóticos

26. Tegaserod • Agonista parcial de 5-HT4 • Tx SII, estreñimiento crónico • A: VO IV • M: gástrica HCl (ácido glucurónido 5-metoxi-indol-3-carboxílico),hepática CYP • Vida media: 12h • E: renal • Efectos adversos: diarrea flatulencias dolor abdominal • Contraindicaciones: -hipersensibilidad al fármaco - daño renal/hepático* -embarazo*

27. Antiserotoninérgicos

28. Antagonistas de los receptores 5-HT • 5-HT1c - Ketanserina • 5-HT2 - Fenoxibenzamina - Ciproheptadina - Ketanserina - Ritanserina • 5-HT3 - Ondansetron • Sibutramina - Inhibe la re captación de 5-HT, noradrenalina y dopamina

29. Fenoxibenzamina • Bloqueo de receptores de 5HT₂ (aparte de su efecto simpaticolítico como bloqueador de manera irreversible los receptores α1 adrenérgicos) • Absorción: Oral, incompleta. IV • Distribución: Todo el organismo. Pasa barreras. • Metabolismo: Hepático. Vida ½. 24 hrs. • Eliminación: Renal

30. Efectos farmacológicos - VD periférica - ↓: PA, tono uterino - ↑Motilidad intestinal , peristaltismo • Efectos adversos - Hipotensión postural - Taquicardia - Fatiga, sedación y nauseas.

31. Indicaciones - Feocromocitoma - HTA - Relajacion Uterina - Claudicacion intermitente • Contraindicaciones - Situaciones en que la hipotension es peligrosa.

32. Ciproheptadina • Antagoniza receptores 5-HT2 de serotonina (también H₁) • Absorción: VO 30 a 40%. • Distribución: Todo el organismo. • Metabolismo: hepático. • Eliminación: Renal. • Indicaciones - Rinitis alérgica y vasomotora - Sd. Carcinoide

33. Efectos farmacologicos - Anticolinergicos - Antihistaminicos - Antiserotoninergicos • Efectos adversos - Sequedad de mucosas - ↑ Temperatura - Somnolencia - ↑ peso

34. Contraindicaciones - Hipersensibilidad a antihistamínicos - Hipertrofia prostática - Retención urinaria - Glaucoma • Interdependencias - Inhibidores de la MAO

35. Ketanserina • Bloqueo de los receptores 5HT1c y 5HT2 *También bloquea H₁ y α₂ • Absorción: VO • Metabolismo: Hepático. V½: 12-24 hrs *IE : 2 meses después efecto sostenido • Eliminacion: Renal

36. Indicaciones - Tx de HTA de inicio tardío - Claudicación intermitente - Enf. De Raynaud • Efectos farmacológicos - Inhibe agregación plaquetaria - VD • Efectos adversos - Nausea y vómito - Edema de miembros inferiores

37. De venta disponible en Europa • Actualmente en EUA no ha sido aprobado

38. Ritanserina (ritanserin) • Antagonista selectivo del receptor 5-HT2a • Indicaciones; Se utiliza en trastornos neurológicos y combinado con antisicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia. Eficaz en el tratamiento de una variedad de síndromes relacionados a la ansiedad y la depresión.. * Se ha informado que altera el tiempo de sangrado y reduce la formación de tromboxanos.

39. Ondansetrón • Antagonista del receptor 5-HT3 • Administración; Oral , IV. • Metabolismo; hepático CYP1A2, CYP2D6 • Eliminacion: Renal y hepatica • Indicaciones;prevención y tratamiento de la náusea y vómito inducidos por quimioterapia y en el postoperatorio, prurito vinculado con colestasis.

40. Efectos adversos; Estreñimiento, diarrea, cefalea, aturdimiento. • Contraindicaciones; Embarazo • Interdependencias;difenilhidantoína, fenobarbital y rifampicina

41. Sibutramina (Meridia) • Inhibidor de la recaptura de noradrenalina, serotonina y dopamina. • Administración; Oral • Distribucion: Gran unión a proteínas • Metabolismo; Hepático de primer paso con dos metabolitos activos (M1 y M2) • Eliminación; Renal

42. Indicaciones: La Sibutramina está indicada en el tratamiento de la obesidad como complemento de la dieta hipocalórica. • Contraindicaciones;insuficiencia renal, hepática. • Interdependencias; IMAO