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Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

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Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen. Jens Nürnberger Klinik für Nieren- & Hochdruckkrankheiten Universitätsklinikum Essen. Polyzystische Nierenerkrankung. Zilien Vasopressin - Rezeptoren mTOR-Signalweg Zukünftige Therapiestrategien. Pathologie der verschiedenen PKD Formen.

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Presentation Transcript
behandlung vererbbarer nierenerkrankungen
Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Jens Nürnberger

Klinik für Nieren- & Hochdruckkrankheiten

Universitätsklinikum Essen

slide2

Polyzystische Nierenerkrankung

Zilien

Vasopressin -

Rezeptoren

mTOR-Signalweg

Zukünftige Therapiestrategien

pathologie der verschiedenen pkd formen
Pathologie der verschiedenen PKD Formen

Zystenbildung bei der

Kindesform der PKD

(autosomal-rezessiv)

Zystenbildung bei der

Erwachsenenform der PKD

(autosomal-dominant)

Normale Niere

nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004

erwachsenenform der pkd
Erwachsenenform der PKD

Abdomen-MRT bei Patient

nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004

kindesform der pkd
Kindesform der PKD

Lasermikroskopie bei Mausmodell

aus: C.Phillips et al. J Am Soc Neph, 2004

nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004

nierenepithelzellen sind mit haarf rmigen zellorganellen zilien ausgestattet
Nierenepithelzellen sind mit haarförmigen Zellorganellen (Zilien) ausgestattet

Mausniere (Tag 5 postnatal)

Raster-Elektronenmikroskopie,Vergrößerung: 5500x

Nürnberger & Phillips, 2002

der botenstoff camp f hrt zum zystenwachstum im reagenzglas
Der Botenstoff cAMP führt zum Zystenwachstum im Reagenzglas

Kultivierte Nierenepithelzellen bilden Zysten in Kollagen-Matrix

+ cAMP

Tanner G et al., J Am Soc Nephrol, 1992

der polyzystin signalweg reguliert die intrazellul re kalciumkonzentration
Der Polyzystin Signalweg reguliert die intrazelluläre Kalciumkonzentration

Beugung des Ziliums

führt zum Ca++ Anstieg

Abbildung aus: Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

unterbrechung des polyzystin signalweges f hrt zum anstieg von camp
Unterbrechung des Polyzystin-Signalweges führt zum Anstieg von cAMP

cAMP Anstieg u.a. durch

- Stimulation der Adenylyl Zyklase VI

- Inhibition von cAMP Phosphodiesterasen

Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

camp stimuliert die expression des vasopressin 2 rezeptors und bestimmter aquaporine
cAMP stimuliert die Expression des Vasopressin-2 Rezeptors und bestimmter Aquaporine

Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

blockade des vasopressinrezeptors als therapie
Blockade des Vasopressinrezeptors als Therapie ?

Rezeptor-Blockade

Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

die vasopressin 2 rezeptor blockade opc 31260 senkt die progression der zystenbildung
Die Vasopressin-2 Rezeptor Blockade (OPC-31260) senkt die Progression der Zystenbildung

pcy-Maus

(humane Nephronophtise III)

pck-Ratte

(humane AR PKD)

Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

regulation von mtor durch polycystin 1
Regulation von mTOR durch Polycystin-1

Aktivierung

von mTOR

  • mTOR reguliert die Zellproliferation
  • Polyzystin interagiert mit dem
  • Tuberin-mTOR Komplex, und
  • senkt dabei die mTOR-Aktivität

Zysten-

wachstum

aus Mostov, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006

senkt die blockade von mtor die zystenbildung
Senkt die Blockade von mTOR die Zystenbildung?
  • mTOR reguliert die Zellproliferation
  • Polyzystin interagiert mit dem
  • Tuberin-mTOR Komplex, und
  • senkt dabei die mTOR-Aktivität

aus Mostov, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006

mtor inhibition senkt die progression der zystenbildung in 2 mausmodellen
mTOR-Inhibition senkt die Progression der Zystenbildung in 2 Mausmodellen

orpk/orpk Maus

bpk/bpk Maus

unbehandelt

Rapamycin

Shillingford et al., PNAS, 2006

momentan durchgef hrte studien bei patienten mit zystennieren
Momentan durchgeführte Studien bei Patienten mit Zystennieren
  • mTOR Inhibition:
    • Everolimus (Deutschland, Österreich, Schweiz)
    • Sirolimus (Schweiz)
  • Vasopressin-Antagonist
    • Tolvaptan (USA, Kanada, Süd-Amerika, Europa, Japan, Australien)
  • Somatostatin
    • Italien, kleine Studie (66 Teilnehmer) der klinischen Phase III
slide18

Wie kann mann Zystenwachstum richtig einschätzen ?Die CRISP Studie(Consortium of Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease)

  • Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) der Nieren
  • 232 Patienten mit AD PKD (15 - 46 Jahre) und erhaltener Nierenfunktion
  • Jährliche Messung von:
    • Nierenvolumen
    • Zystenvolumen
    • Bestimmung der Iothalamat-Clearance
  • Follow-up über 3 Jahre

Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

altersabh ngige exponentielle zunahme von gesamtnierenvolumen und zystenvolumen
Altersabhängige exponentielle Zunahme von Gesamtnierenvolumen und Zystenvolumen

Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

ergebnisse der crisp studie
Ergebnisse der CRISP Studie
  • Zystennieren wachsen exponentiell
  • Gleiche Wachstumsgeschwindigkeit beider Nieren
  • MRT der Nieren gute Methode zur Untersuchung des Wachstums von Zystennieren

Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

everolimus studie
Everolimus-Studie
  • Deutschland-weite klinische Studie Phase III
    • Etwa 300 Patienten
    • Zeitdauer 2 Jahre Behandlung
    • Studienbeginn: Dezember 2006
    • Untersuchungsziel: Nierengröße im MRT
    • Sponsor: Novartis (Schweiz)
  • Studiendesign:
    • Multizentrisch (etwa 15 Zentren)
    • Randomisiert
    • Doppelblind
    • Plazebo kontrolliert
everolimus studie1
Everolimus-Studie
  • Einschlußkriterien
    • Diagnose von Zystennieren
    • Niereninsuffizienz Stadium II-III (Kreatinin-Clearance 30-90 ml/min)
    • 18-65 Jahre
  • Ausschlußkriterien
    • Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min)
    • Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
    • Stattgehabte Subarachnoidalblutung
    • Stattgehabte lebensbedrohliche Infektionen
    • Kontraindikation für MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher, Metallimplantate)
everolimus studie2
Everolimus-Studie
  • Potentielle Nebenwirkungen von Everolimus:
    • Orale Aphten
    • Ödemneigung
    • Fettstoffwechselstörung
    • Immunsuppression (Infekte)
tolvaptan studie
Tolvaptan-Studie
  • Weltweit durchgeführte klinische Studie Phase III
    • Etwa 1500 Patienten
    • Zeitdauer 3 Jahre Behandlung
    • Studienbeginn: Mai 2007
    • Untersuchungsziel: Nierengröße im MRT
    • Sponsor: Otsuka Pharmaceutical (Japan)
  • Studiendesign:
    • Multizentrisch (etwa 100 Zentren)
    • Randomisiert
    • Doppelblind
    • Plazebo kontrolliert
tolvaptan studie1
Tolvaptan-Studie
  • Einschlußkriterien
    • Diagnose von Zystennieren
    • Niereninsuffizienz Stadium II (Kreatinin-Clearance > 60 ml/min)
    • 18-50 Jahre
  • Ausschlußkriterien
    • Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min)
    • Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
    • Kontraindikation für MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher, Metallimplantate)
tolvaptan
Tolvaptan
  • Nebenwirkungen:
    • Harndrang (Polyurie): 3-4 Liter/die
    • Durst
    • Nächtliches Wasserlassen
    • Mundtrockenheit
    • Schwindel
zusammenfassung
Zusammenfassung
  • In den letzten Jahren wurden bedeutsame Fortschritte bei der Aufdeckung der Pathogenese der Zystenbildung gemacht:
    • Insbesondere scheinen dabei Zilien beteiligt zu sein, haarförmige apikale Zellorganellen, die eine Vielzahl zellulärer Prozesse steuern (Zellzyklus, Zellteilung, Proliferation, etc.).
  • Die Entdeckung der zellbiologischen Veränderungen bei der Zystenbildung ermöglicht eine gezielte pharmakologische Intervention:
    • Inzwischen sind verschiedene klinische Studien zur Therapie der PKD beim Menschen angelaufen.
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