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Complexity in Biology and Medicine Physics and the City Bologna 15-17 dicembre 2005 Claudio Franceschi CIG, Centro Interdipartimentale “L. Galvani” PowerPoint PPT Presentation


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Complexity in Biology and Medicine Physics and the City Bologna 15-17 dicembre 2005 Claudio Franceschi CIG, Centro Interdipartimentale “L. Galvani” University of Bologna ITALY. 1° punto il corpo come entità “storica” risultato dell’evoluzione ed il nuovo paradigma

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Complexity in Biology and Medicine Physics and the City Bologna 15-17 dicembre 2005 Claudio Franceschi CIG, Centro Interdipartimentale “L. Galvani”

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Presentation Transcript


Complexity

in Biology

and Medicine

Physics and the City

Bologna 15-17 dicembre 2005

Claudio Franceschi

CIG, Centro

Interdipartimentale

“L. Galvani”

University of Bologna

ITALY


1° punto

il corpo come entità “storica”

risultato dell’evoluzione

ed il nuovo paradigma

della medicina evolutiva


Il corpo come entità storico/evolutiva

nel DNA c’è scritta non solo l’informazione genetica ma anche tutta la storia evolutiva della nostra specie

solo una piccola percentuale del DNA codifica per proteine (“coding regions”)

il resto è costituito da geni troncati, pseudogeni, introni, sequenze ripetute, trasposoni, microsatelliti, sequenze che codificano per piccoli RNA…


Il corpo come entità storico/evolutiva

nel DNA c’è scritta non solo l’informazione genetica ma anche tutta la storia evolutiva della nostra specie

solo una piccola percentuale del DNA codifica per proteine (“coding regions”)

il resto è costituito da geni troncati, pseudogeni, introni, sequenze ripetute, trasposoni, microsatelliti, sequenze che codificano per piccoli RNA…


La storia evolutiva della vita sulla terra è una storia di

contaminazioni genetiche “orizzontali”

meglio rappresentata da un albero reticolato o da una rete


La medicina evolutiva

il nostro corpo è il risultato di un processo di adattamento, durato molti milioni di anni, ad un ambiente che è stato drasticamente modificato negli ultimi, pochi, millenni e soprattutto negli ultimi secoli.

Il risultato è che siamo dei

“disadattati evolutivi”


In alcune parti del mondo

(paesi ricchi, sviluppati)

abbiamo “ottimizzato” l’ambiente

(nutrizione, igiene, medicina, condizioni di lavoro)


The highest national life expectancy observed for female, 1580 - present

L’aspettativa di vita si è più che

raddoppiata negli ultimi due secoli

Max Plank Institute for Demography, Rostock, Germany, Annual Report 2001


il nuovo paradigma dellamedicina evolutiva

Le più importanti patologie sono in larga misura la conseguenza del fatto che il nostro corpo è governato da geni e varianti genetiche (polimorfismi) in larga misura “ancestrali” che si sono selezionate per adattarsi ad un ambiente caratterizzato da:

  • Carestie(oggi opulenza e facile accesso al cibo)

  • Infezioni(oggi ambiente “igienizzato”)

  • Grande dispendio di energie fisiche(oggi sedentarietà)


2° punto

il corpo come sistema complesso

ed i nuovi paradigmi

della

Biologia Sistemica(Systems Biology)

e della

Biologia delle Reti(Network Biology)


THE PHYSIOME PROJECT

Multiscale integration

Hunter & Borg, Integration from proteins to organs: the Physiome Project, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.2003

L’organizzazione a livelli multipli di scale

spaziali (da 1 nm per le proteine a 1 m per l’intero corpo)

e temporali (da 10-6 a livello molecolare a 109 s per l’intero corpo)

richiede una gerarchia di modelli


Oltvai & Barabasi, Life’s complexity pyramid, Science2002


SYSTEM BIOLOGY

  • Per capire la Biologiaa livello sistemico dobbiamo esaminare la struttura e la dinamica delle funzioni cellulari e dell’intero organismo, piuttosto che le caratteristiche delle parti isolate di una cellula o di un organismo

  • Proprietà dei sistemi quali la robustezza emergono come argomento centrale, ed il capire queste proprietà può avere un forte impatto sulla medicina

Kitano H, Systems Biology, a brief overview, Science 2002


SYSTEM BIOLOGY

Sebbene la Biologia Sistemica sia ancora agli inizi, i suoi benefici potenziali sono immensi, sia in termini scientifici che pratici…

La Biologia si sta muovendo dal livello molecolare al livello sistemico, e questa transizione sta rivoluzionando la nostra comprensione dei complessi sistemi regolatori biologici e sta fornendo eccezionali opportunità per l’applicazione pratica di queste conoscenze…..

Kitano H, Systems Biology, a brief overview, Science 2002


SYSTEM BIOLOGY

  • Forse la conseguenza più importante dello HUMAN GENOME PROJECT è stata quella di spingere gli scienziati verso una nuova concezione della Biologia, ovvero verso l’approccio sistemico

  • La Biologia Sistemica non studia i geni e le proteine individualmente ed un alla volta, come è stato fatto, del resto con straordinario successo, negli ultimi 30 anni. Piuttosto si interessa di come si comportano e di quali relazioni hanno tra loro gli elementi che costituiscono un sistema biologico, mentre stanno funzionando

Ideker T, Galitdki T, Hood L,

A new approach to decoding life: Systems Biology, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2001


Sistema

endocrino

Sistema

nervoso

Sistema immunitario

CORPO/MENTE


Comunicazioni tra sistema nervoso e sistema immunitario nello stress

Webster JI et al, Ann. Rev. Immun., 2002


Uno degli obiettivi fondamentali della ricerca biomedica nell’era

post-genomica è quello di fare un catalogo sistematico delle

molecole e delle loro interazioniper capire come esse determinino

quelle “macchine” enormemente complesse che sono

le cellule. La Biologia delle reti suggerisce la presenza di leggi

universali ed offre una nuova impalcatura concettuale che sta

rivoluzionando la biologia e la medicina

Nature Rev Genet, 5, 101-113, 2004


Barabasi and Oltvai, Nat Rev Genet, 2004

Mappa delle interazioni proteina-proteina nel lievito (S. cerevisiae)


Network di interazione proteica nel verme C. elegans


Corteccia visiva di macaco

(rappresentata come un circuito elettronico)


Un sistema di elementi interagenti può essere rappresentato da un oggetto matematico chiamato“grafo”connodio vertici, e con connessioni (edges) così da costituire unarete(network)


- un nodo è caratterizzato dalla sua

connettività o “grado”K

che indica quante connessioni (links) esso ha con altri nodi

  • La distribuzione della connettività P(k) indica la probabilità che un determinato nodo abbia esattamente K connessioni

    (si ottiene contando il numero di nodi N(k) con K= 1,2…

    e dividendo per il numero totale dei nodi)


Le reti biologiche sono scale-free

Network topology: different system structure, different behaviour

Barabasi & Oltvai, Nat. Rev. Genet. 2004


Le complesse reti biologiche (metaboliche, di interazione tra geni e tra proteine) sono scale-free (invarianza di scala) caratterizzate da:

  • Grande Eterogeneità

    (seguono una legge di potenza)

  • Robustezza e Ridondanza(tolleranti ad errori e a inattivazioni di nodi)

    - Rarità degli hubs (nodi altamente connessi)


Le reti scale-free sono

- gerarchiche

- modulari

(combinazione iterativa di clusters)


  • Le reti scale-free sono caratterizzate da una distribuzione della connettività

    P(K) ~ K-g

    che segue (approssima) una legge di potenza (power law)


Confronto tra la distribuzione della connettività in reti scale-free (O)

e in grafi random ( □) aventi lo stesso numero di nodi e di connessioni


Le reti “scale-free” tendono all’accrescimento ed al rinforzo della connettivitànel corso dell’evoluzionesecondo la regola che“i ricchi diventano più ricchi”i nuovi nodi preferiscono attaccarsi a nodi che sono già altamente connessicomplessizzazione evolutiva


ORIGINE

DEGLI

HUBS

NELLE

RETI

BIOLOGICHE

Attaccamento

preferenziale

Duplicazione

genica


i geni e le relative proteine

non funzionano da soli

ma sono inseriti in netwoks

dal punto di vista della funzione

i geni possono essere assegnati a

categorie multiple

e tale assegnazione può

essere “pesata”


i geni e le relative proteine

non funzionano da soli

ma sono inseriti in netwoks

le mappe rappresentano

network di interazioni possibili

ed in vivo non tutte le connessioni

sono presenti ed attive

allo stesso tempo o in ogni tipo cellulare


i geni e le relative proteine

non funzionano da soli

ma sono inseriti in netwoks

i geni hanno

patterns di espressione dinamici

nel tempo e nello spazio


i geni e le relative proteine

non funzionano da soli

ma sono inseriti in netwoks

Visione probabilistica della funzione del gene

(Fraser and Marcotte, Nature Genetics, 36, 559-564, 2004)


integrated

approach

subjective

manual

curation

probabilistic

description

of gene

function

the data

directly

reveal

the

hierarchy


Reti di interazioni fisiche tra geni del lievito (S. cerevisiae)

10.435 interazioni

(4 dataset combinati)

7.238 interazioni

(3 dataset combinati)

3.344 interazioni

(2 dataset combinati)


Biologia Sistemica e Matematica

La complessità dei sistemi biologici e la enorme quantità di informazioni oggi disponibili a livello di geni, proteine, cellule e organi richiede lo sviluppo di modelli matematici che possano definire le relazioni tra struttura e funzione a tutti i livelli di organizzazione dei sistemi biologici


modello

troppo

complesso

modello

troppo

semplice

Rapporto tra efficacia/complessità nei modelli bottom-up


Topo

Roditori

Topo mutante

Mammiferi

Porcospino

Uomo

Balena

Lunghezza massima di vita (anni)


How to study human longevity ?

  • Centenarians

    vs young/old subjects

    2. Very old sibpairs

    3. Twins

    4. Families enriched in very old components

    5. Longitudinal studies on cohorts of different age


the model of centenarians

selection

remodelling

+

Centenarians represent

an extreme phenotype: 1:8-10,000

centenarians are likelynot simply the more robustbutthose people who adapted and remodelled better and quicker

(more hormetic ?)


GEHA

GEnetics of Healthy Aging

Integrated Project of EU 6thFP

7.2 M €, 25 Units

(coordinator C. Franceschi)

Recruitment and Genome Scanning

(nuclear and mitochondrial genomes)

of 2800 90+ sibpairs collected in 12 countries

Starting date: May 1st 2004


Longevity genes in humans (association studies)

INFLAMMATION-Immune response

STRESS RESPONSE

IL-1b CD95

IL-1a IL-1RA

Defensins

In redand bold gene-positive associations

HFETH

IFNg IGF1-R HRAS1

IL10 TGFb1

with longevity

SIRT3

SOD1

SOD2

TNFa IL6

TLR4

FAS

APOB

APOA1

APOC3

APOA4

HSP70

p53

PARP

WAF-1

Y CHROM

Fibrinogen

Factor VII

Factor V

PAI-1

PON1 APOE

REN

INS

TPO

PPARg

CANCER, DNA REPAIR, CELLULAR PROLIFERATION, APOPTOSIS

RISK FACTORS FOR

CARDIOVASCULAR DISEASES,

DEMENTIA AND DIABETES


Gender-specific

gene-longevity associations

Polymorphisms of genes involved in stress response and inflammation have a gender-specific association with longevity

  • IFN-g

  • HSP70

IL-6 PPRAgamma

IL-10

Tyrosine Hydroxylase

mtDNA SIRT3

APOA1


le reti(vie metaboliche, vie di segnalazione intracellulari)più antichesono le più altamente connesse


In una prospettiva da Systems Biology

From a

I geni

positivamente associati con la longevità

potrebbero essere geni

- functionalmente importanti

- gerarchicamente elevati

altamente connessi(“hubs”)


Le malattie comuni

sono dovute a

varianti geniche

comuni

(evolutivamente

ancestrali)

La longevità

potrebbe essere

associata a

varianti geniche

comuni

più recenti

(adattative

per nuove

situazioni

ambientali)


In una prospettiva da Systems Biology

From a

Si può anche ipotizzare

che l’invecchiamento

sia dovuto

a marcati rimodellamenti delle reti

e/o a inattivazione di

geni/proteine altamenti connessi/e


Studi che utilizzano

le nanotecnologie dei

microarrays o microchips

che consentono di misurare

l’espressione (RNA)

di decine di migliaia di geni

alla volta da cellule o tessuti


La seconda parte del disegno sperimentale...

Reclutamento 25 soggetti appartenenti a 5 classi d’età:

n. 5 soggetti per gruppo

25-35 anni

40-50 anni

55-65 anni

70-80 anni

>90 anni

…viene valutato l’effetto dell’età sull’espressione genica analizzando l’RNA totale estratto da linfociti T di soggetti di differenti classi di età su una piattaforma 19K (circa 19.000 geni) in collaborazione con Unilever, UK


Un disegno sperimentale con una “time series” ci permette di formulare un maggiore numero di ipotesi e l’utilizzo di un maggior numero di metodi di analisi

Prima analisi: individuare i geni che cambiano espressione durante il corso della vita (della serie) ma con poca variabilità all'interno dello stesso gruppo di età

Analisi: 2-way ANOVA significativa nel tempo (P<0.05) e non significativa per ogni age group (P>0.95)

Risultati: 61 geni su circa 15.000 risultano significativi a questa analisi


PROFILI DI ESPRESSIONE GENICA (19.000 geni)

IN LINFOCITI T

DA DONATORI

DI DIFFERENTE ETA’

(20-93 anni)

che nell’insieme

costituiscono

una sorta di

serie temporale

Istogrammi dei

coefficienti di correlazione


le persone che invecchiano sono esposte ad un

carico immunologico

(infezioni croniche batteriche, virali)

per un periodo di diverse decadi

non previsto dall’evoluzione


ripetuti episodi di stress acuto o cronico

fisico epsicologico

Citochine Inflammazione cronica

Ormoni (Inflamm-ageing)

ripetuti episodi di stress acuto o cronico

antigenico

Franceschi et al., Inflamm-aging: an evolutionary perspective on

Immunosenescence

Ann. N. Y. Acad. Sci. 908, 879-96, 2000


Condizioni patologiche che hanno una patogenesi

(o una forte componente)

Infiammatoria

  • 1. aterosclerosi e m. cardio- e cerebro-vascolari

  • 2. sindr. metabolica, obesità, diabete di tipo 2

  • 3. osteoporosi ed osteoartrite

  • 4. neurodegenerazione (demenza di Alzheimer)

  • 5. tumori


The immune system as a complex system

A network of cells communicating through chemical signaling (cytokines, chemokines, among others)


Immune system integrated intercellular signalling network

TGF-b, RANK Ligand, MF derived Chemokine

Other 7 mediators

eB,D=10

eB,B=17

ACTH

CXCR3

Endorphins

Other 14 mediators

Dendritic cell

eD,D=11

CD100/Sema4D

CD-27 Ligand

IL-11

Other 8 mediators

B lymphocyte

eD,B=17

TNF-a, TGF-b, Substance P

Other 14 mediators

eB,M=3

IL-10

MIP-1a, b

TNF-a

IL-7

IL-10

TNF-a

eD,G=3

eD,M=5

IL-10

IL-15

IL-16

MIP-1a, b

TNF-a

eB,G=3

IL-6

IL-10

TNF-a

GM-CSF

MIP-1a, b

TGF -b

IL-12

IL-16

eM,D=5

TGF-b

IL-8/CXCL-8

CD30L

eG,B=3

TGF-b

eG,D=1

IL-12

IL-13

IL-15

Other 6 mediators

eM,B=9

eM,M=6

Eotaxin/CCL11

IL-15

MIP-1a, b

Other 3 mediators

Granulocyte

Mast cell

eM,G=1

TNF-a

Tieri, Valensin, Latora, Castellani, Marchiori, Remondini, Franceschi, Quantifying the relevance of different mediators in the human immune cell network, submitted to Bioinformatics, 2004


Network relevance r of the mediators of the immune cell network

Tieri, Valensin, Latora, Castellani, Marchiori, Remondini, Franceschi, Quantifying the relevance of different mediators in the human immune cell network, submitted to Bioinformatics, 2004


Mathematical modeling of the Immune System

Results indicate that mediators involved in the

inflammatory process and innate immunity

have the most central role in the immune network,

mirroring the fact that many of the major age-related diseases have an inflammatory pathogenesis

they also suggest that it should be possible to identify

candidate longevity genes with an in silico systems biology approach


Rappresentazione schematica

dell’architettura genetica del comportamento

La figura illustra la

complessa architettura genetica

di insiemi modulari,

parzialmente sovrapposti,

di geni

che danno origine a

fenotipi comportamentali

sotto l’influenza di fattori di

sviluppo, ambientali e del sesso

fornendo una piattaforma

comportamentale

sulla quale si esercita

la forza della selezione

per far emergere

cambiamenti evolutivi

Anholt RRH, BioEssays 26, 1299-1306, 2004


Rappresentazione schematica di moduli genetici che

possono dare origine a fenotipi comportamentali

I punti verdi e rossi rappresentano trascritti che

formano parte di moduli sovrapposti che danno

origine a fenotipi compositi.

Le frecce indicano effetti epistatici esercitati da questi

geni attraverso le reti alle quali appartengono.

Anholt RRH, BioEssays 26, 1299-1306, 2004


Kitano H, Systems Biology, a brief overview, Science 2002


i geni e le relative proteine

non funzionano da soli

ma sono inseriti in netwoks

Qual è allora il bersaglio dell’evoluzione?

- Su che cosa si esercita a selezione naturale?


i geni e le relative proteine

non funzionano da soli

ma sono inseriti in netwoks

in che misura

la selezione naturale

modella

la topologia delle reti

a livello cellulare ?


i geni e le relative proteine

non funzionano da soli

ma sono inseriti in netwoks

quali sonoi processi dinamici

che modellano la topologia delle reti

su una scala temporale evolutiva ?


Kell DB,

Metabolomics and

System Biology:

making sense of the soup

Curr. Opin. Microbiol.

2004, 7, 296-307

La modalità ipotetico-deduttiva usa le conoscenze per costruire un’ipotesi

che a sua volta è messa alla prova sperimentalmente così da generare

nuove osservazioni. Queste modalità di ragionamento induttive e abduttive

usate entrambe nell’avanzamento della conoscenza scientifica

si basano fondamentalmente sulla generalizzazione delle regole

(o idee o ipotesi) a partire da alcuni esempi

e l’ipotesi è la fine e non l’inizio del ragionamento.

Poiché la dimensionalità dei dati è oggi così elevata, si

rendono necessari metodi computazionali altrettanto “intensi” per estrarre

dai dati sperimentali una (o più !!!) ipotesi o idee


the Red Queen hypothesis

…”Here, you see, it takes all the running you can do, to keep in the same place”…

…”come vedi, bisogna correre il più forte possibile per rimanere nello stesso posto”

L. Carroll Alice Through the Looking Glass


grazie per

l’attenzione


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