Analyser et argumenter les essais cliniques

1. Analyser et argumenter les essais cliniques Module 1, Item 2 La méthodologie de la recherche clinique Analyser et argumenter les grands types d'études Michel Cucherat Michel.Cucherat@upcl.univ-lyon1.fr

2. Plan • 1. Argumenter • nécessité des ET • les principes méthodologiques • 2. Analyser • évaluation de la validité d'un résultat • évaluation de la pertinence clinique d'un résultat • 3. Aide mémoire • les questions à se poser pour faire une lecture critique d'un essai thérapeutique

3. 1. Argumenter un essai clinique

4. 1.1. Pourquoi les essais thérapeutiques • Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de l'efficacités d'un traitement • Preuve qu'un traitement permet d'atteindre l'objectif thérapeutique pour lequel il est prescrit • Limites du raisonnement physiopathologique • L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir des mécanismes d'action des traitements a été pris à défaut à de très nombreuses reprises

5. Une petite histoire ... • Après infarctus, l'existence d'extra systoles ventriculaires augmente le risque de mort subite • Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les ESV • A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite... • sans essais sur critères cliniques ...

6. CAST (1991) DC / n mortalité groupe AA 39 / 432 9% groupe contrôle 18 / 423 4% RR=2.13, p<0.05 • 80 000 DC induits par le traitement aux USA • plus que la guerre du Vietnam (Moore)

7. Antiarythmiques en post infarctus Démontré Extrasystoles ventriculaires Mort subite Démontré Spéculatif non vérifié dans la confrontation à la réalité Flécaïnide

8. Justification des essais cliniques • Évaluation thérapeutique a pour objectif d'apporter la preuve scientifique de l'efficacité clinique des traitements • But : adopter les traitements • sur la base de faits avérés • et non pas sur des raisonnements théoriques basés sur leur mécanisme d'action • Confrontation à la réalité des hypothèses thérapeutiques

9. Exemple : hypertension • L'hypertension augment le risque cardiovasculaire • Objectif thérapeutique : prévenir les accidents cardiovasculaires • et non pas baisser la pression artérielle • Démonstration de l'efficacité clinique • essai de mortalité ou de morbi-mortalité

10. 1.2. Argumenter les principes méthodologiques • Essai contrôlé • randomisé • en double aveugle

11. Première idée 1000 patients hypertendus Traitement durant 5 ans 6 décès Efficacité du traitement ?

12. Exemple • Ulcère gastro-duodénal • Complexes ferro-sodiques • Série de cas consécutifs : 50% de guérison des poussées ulcéreuses à 3sem • Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère : 50% de guérison spontané • Importance de la prise en compte de l'évolution spontanée de la maladie

13. Essai comparatif Critère de jugementmortalité à 5 ans Pas de traitement 10 % Différence = effet du traitement Traitement étudié 12 %

14. Biais • La différences entre les groupes est due à un autre facteur que le traitement Patients peu hypertendus Groupe traité 10% Patients sévèrement hypertendus Groupe contrôle 12%

15. Grp T Traitement Grp C Groupes comparables • Groupes identiques • même type de patients • même stade de la maladie, etc. • qui ne diffèrent que par le traitement appliqué • Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement

16. Constitution des groupes • La répartition ne doit dépendre • ni du patient • ni de la maladie • ni du médecin • ni du médicament • Par tirage au sort • Allocation aléatoire, randomisation • Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront strictement comparables

17. Mauvais groupes contrôles • Contrôles historiques • par exemple, patients traités l'année dernière • ces patients ne sont pas comparables à ceux traiter actuellement • Contrôle géographique • patients d'un autre service

18. Importance de la randomisation • Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996) • Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%) • Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%)

19. Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

20. Maintien de la comparabilité Grp T • Les deux groupes doivent être suivis de la même façon • évalués de façon objective • double aveugle et placebo • pas de perdus de vue Suivi Trt concomitant Évaluation du critère Grp C

21. Double insu - simple insu - ouvert • Double insu • ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle du traitement • évaluation du critère de jugement en aveugle • double aveugle • Simple insu • l'investigateur connaît le traitement, pas le patient • simple aveugle • Ouvert • le traitement est connu de tous • p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux

22. Double insu En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle. En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.

23. Danger de l'absence d'aveugle • CAPP • hypertension, captopril vs traitement standard par diurétique ou bêta-bloquants • 10 985 patients suivis en moyenne 6,1 ans • PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg, p<0·0001 • Amiodarone prophylactique • méta-analyse 19 essais (4 en ouvert) • effet sur la mortalité totale • DA 0.96 (0.84-1.10) • ouvert 0.64 (0.50-0.82) p het = 0.006

24. Données manquantes et perdus de vue Biais d'attrition

25. Analyse en intention de traiter • Tous les patients sont analysés dans le groupe où ils ont été randomisé • qu'ils aient ou non reçus le traitement de l'étude • quel que soit la nature du traitement reçu • Deux intérêts • Être représentatif de la réalité • Éviter les biais • Analyse per-protocole • ne porte que sur les patients qui ont été traités comme le prévoyait le protocole • risque de biais +++

26. Coronary Drug Projet • Ttt hypocholestérolémiant vs placebo • mortalité à 5 ans de patients atteints de coronaropathies. • Résultats • groupe hypocholestérolémiant 20% vs 21% (Placebo) • observants traitement 15% vs placebo 21% p<0.05 • mais chez les observants du groupe placebo M=15%

27. Exemple • chirurgie vs traitement médical • sténoses carotidiennes bilatérale. • critère de jugement : AVC, AIT, et décès. • Exclusion de 16 patients qui avaient présentées un AVC ou qui étaient décédés avant de sortir de l’hôpital.

28. Les différents biais - récapitulatif • Biais de sélection • différence dans le pronostic de base des patients • Biais de réalisation • différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients • Biais d'évaluation (de mesure) • différence dans l'évaluation du critère de jugement • Biais d'attrition • différence au niveau des "sorties" d'étude

29. Essai contrôlé randomisé en double aveugle ITT Biais d'attrition Grp T Critère Groupe comparable Randomisation Maintient de la comparabilité Grp C Critère Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation Randomisation Double aveugle

30. 2. Analyser un essai clinique

31. Trois axes • la validité interne • est-ce que le résultat est réel ? et est-il non biaisé ? • la cohérence externe • est-ce que ce résultat est concordant avec les autres connaissances sur le sujet ? • la pertinence clinique et sa représentativité • ce résultat représente-t-il un bénéfice intéressant en pratique et est-il extrapolable à mes patients ?

32. 2.1. Validité interne • le résultat est très probablement réel • il est statistiquement significatif • obtenu sur le critère de jugement principal • il est méthodologiquement valide (hypothèse formulée a priori) • il n'a pas été obtenu par une analyse en sous groupes • le résultat est sûr (exempt de biais), • le plan d’expérience choisi évite les biais • et l’étude a été correctement réalisée

33. Il est peu probable que la différence observée soit due au hasard Différence significative la probabilité que la différence observée soit due au hasard est forte Différence non significative 2.1.1. Test statistique : interprétation p>5% Test Différence observée p<5%

34. Application à l’essai thérapeutique • L’essai clinique est utilisé pour montrer l’effet d’un traitement • Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas • Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace • Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace

35. Différence non significative • Impossible de conclure • Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet Absence réelle d'effet Résultat non significatif ? Manque de puissance

36. Définition a priori d ’un critère principal Un seul test statistique Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 5% Pas de définition de critère principal 7 tests statistiques Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 30% 2.1.2 Critère de jugement principal • Décès de toute cause • Décès cardiovasculaire • Mort subite • Infarctus • Accident vasculaire cérébraux • Chirurgie • Critère principal • Décès de toute cause • Critères secondaires • Décès cardiovasculaire • Mort subite • Infarctus • Accident vasculaire cérébraux • Chirurgie

37. Répétition des tests • Conclusion basée • non pas sur un seul test • mais sur plusieurs • Conclusion à un effet à partir du moment où il existe au moins un test significatif • Le risque a de la conclusion est bien supérieure à 5% • Inflation du risque alpha

38. Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Risque de conclure à tort à une différence= 5% Risque de conclure à tort à une différence = 5% Risque de conclure à tort à une différence = 5% Risque de conclure à tort à une différence = 5% Comparaisons multiples Aux dés, la probabilité d ’obtenir un six est plus forte avec 3 dés qu ’avec un seul n risque global 2 0.10 3 0.13 5 0.23 10 0.40 Globalement, le risque de conclure à tort à une différence lors de ces 4 comparaisons est bien plus important que 5%. Inflation du risque alpha

39. 2.2.3 Essai de confirmation • Formulation a priori d'une hypothèse • objectif de l'essai • Démarche hypothético-déductive • confrontation à la réalité d'une hypothèse par une expérience conçue spécialement pour cela • Valeur méthodologique (épistémologique) du résultat

40. Essai exploratoire • Pas d'hypothèse préalablement fixé • Grand nombre de comparaison possible • inflation du risque alpha • Epistémologiquement non valide • induction • observation d'un fait particulier --> loi générale • Pêche à la ligne • Sert à générer de nouvelles hypothèses

41. Hypothèse post hoc • Formulée d'après les résultats • Vérifiée sur les mêmes données • Situation tautologique

42. 2.2.4 Analyse en sous-groupes Essai 0.92 NS 1 Age<75 0.92 NS 2 Age>75 0.95 NS 3 Hommes 0.92 NS 4 Femmes 0.99 NS 5 Antécédents d'infarctus 0.87 NS 6 Pas d'antécédents d'infarctus 1.03 NS 7 Prise d'aspirine 0.78 p<0.05 8 Pas d'aspirine 1.09 NS

43. Analyses en sous groupes • De nature exploratoire • Ne donne pas de démonstration • Suggèrent des variations d'efficacité

44. 2.2. Cohérence externe • le résultat est confirmé par les autres résultats du domaine • et qu’il est cohérent avec les connaissances fondamentales (biologiques, épidémiologiques),

45. Exemple • Angioplastie dans l'angor instable • FRISC 2 • publié en 2000 • réduction significative de mortalité • TIMI 3 • essai non concluant (différence non significative) • VANQUISH • augmentation significative de mortalité • Nécessité d'interpréter globalement tous les essais du domaine, c'est à dire de faire une synthèse

46. Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques • Revue de la littérature • pas de méthode, subjectif • correspond parfois à une simple opinion argumentée • discursif • Méta-analyse ou revue systématique • méthodologie rigoureuse : reproductible • méthode statistique : quantification de l'effet traitement

47. Sélection en fonction des résultats • Limite des revues générales non systématiques • Exemple • Hypocholestérolémiants (Ravnskov, BMJ 1992) • Nombre de citations par an • résultats favorables (n=14) 40 • résultats non favorables (n=10) 7.4 • 2 essais publiés dans le JAMA année post publication 1er 2ème 3éme 4éme LRC, favorable 109 121 202 180 Miettinen, non favorable 6 5 3

48. Biais de publication Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs Différence significative Différencenon-significative Publication

49. Méta-analyse négative Méta-analyse positive Biais de publication • Un essai peut être positif à tort (risque alpha) • Exemple d'un traitement sans efficacité • Risque alpha = 5% Essais réalisés Essais publiés E. positifs 5 5 E. négatifs 95 0 !

50. Définition de la méta-analyse • Synthèse • Exhaustive • arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse • Quantifiée • prise en compte des problèmes statistiques • meilleure estimation possible de la taille de l'effet étant donnée la totalité de l’information disponible • Basée sur des résultats non biaisés • Reproductible : méthodologie