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FISIOPATOLOGIA

Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007. FISIOPATOLOGIA. del cheratocono. Massimo di Maita Alessandro Mularoni. CHERATOCONO. patologia caratterizzata da progressivo assottigliamento e sfiancamento corneale . . Solitamente

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  1. Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007 FISIOPATOLOGIA del cheratocono Massimo di Maita Alessandro Mularoni

  2. CHERATOCONO patologia caratterizzata da progressivo assottigliamento e sfiancamento corneale. • Solitamente • insorge in età adolescenziale-giovanile • è bilaterale • ha progressione clinica lenta

  3. EZIOPATOGENESI Non ancora completamente nota. Si ipotizza che il cheratocono sia il risultato di molteplicipossibili fattori causali.

  4. isolato (>) • associato ad altrepatologie:

  5. EZIOPATOGENESI Ruolo di fattori genetici dimostrato da: • Associazione con malattie genetiche2 es. sdr Down (incid.= 0,5-15%), amaurosi congen.di Leber (incid.30%), ecc. • Familiarità (incid.=4-23,5%3) ipotizzata trasmissione AD con penetranza incompleta o trasmissione AR • Concordanza in gemelli monozigoti elevata (71%) e > vs gemelli dizigoti4 NB: Incidenza cheratocono in popolaz gener.= 0,05-0,2%1 1. Rabinowitz 1998, Grunauer Kloevekorn 2006 2. Rabinowitz 1998, Cullen 1963, Shapiro 1985, Elder 1994 3. Ihalainen 1986, Rabinowitz 1998, Zadnik 1998 4. Bechara 1996; Owens 1996; Parker 1996; De Sanctis 1996

  6. EZIOPATOGENESI Ruolo di fattori ambientali dimostrato da: • Concordanza in gemelli monozigoti < 100%1 • Possibile monolateralità2 1 McMahon 1999 2 Phillips 2003

  7. EZIOPATOGENESI Si ipotizza che la malattia sia il risultato dell’alterazione di diversi possibili geni sui quali intervengono diversi possibili fattori ambientali.

  8. EZIOPATOGENESI Si ipotizza che la malattia sia il risultato dell’alterazione di diversi possibili geni sui quali intervengono diversi possibili fattori ambientali. • VSX1 (OMIM 605020) localizzato in 20p11-q11, appartenente alla famiglia dei fattori di trascrizione, • potrebbe essere responsabile del 4,7% dei casi di cheratocono • (Heon 2002, Biscelia 2005) • Altri loci -non i geni- per cheratocono sono stati mappati su: • 16q22.3-q23.1 (KTCN2; OMIM 608932) (Tyynismaa 2002) • 3p14-q13 (KTCN3; OMIM 608586) (Brancati 2004) • 2p24 (KTCN4; OMIM 609271) (Hutchings 2005) possibili geni

  9. EZIOPATOGENESI Si ipotizza che la malattia sia il risultato dell’alterazione di diversi possibili geni sui quali intervengono diversi possibili fattori ambientali. • LAC semirigide 1 • eye rubbing 2(‘stropicciamento’ oculare) anche in assenza di cheratocongiuntiviti allergiche: i pz con cheratocono tendono a stropicciarsi gli occhi nell’80-84% vs 52-58% dei controlli possibili fattori ambientali 1 Koreman 1986, Macsai 1990 2 Coyle 1984, Bawazeer 2000, Jafri 2004, Lindsay 2000, Tretter 1995

  10. EZIOPATOGENESI • Alterazione primaria: a carico dicellule corneali (cellule epiteliali o cheratociti) come dimostrato da casi di recidiva di cheratocono dopo PK, dovuta al ripopolamento da parte delle cellule riceventi (Bechrakis 1994, Bourges 2003). • Alterazione secondaria: variazioni biomeccaniche (per  collagene o alterazione della sua organizz. spaziale) responsabili di progressione del cheratocono indipendentemente dalla causa primaria

  11. trauma IL1 Teoria di Wilson 1.trauma epitelialemeccanico (LAC, eye rubbing, ecc.) ossidativo, ecc.  rilascio di IL1 da epitelio epitelio epitelio M.Bowman M.Bowman cheratociti cheratociti Wilson et al. Epithelial injury induceskeratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

  12. trauma IL1 enzimi Teoria di Wilson 2. ipersensibilità cheratocitaria a IL1 per una sovraespressione cheratocitaria di recettori per IL1 (Fabre 1991, Bureau 1993)  abnormerilascio di enzimi proteolitici e apoptosi epitelio epitelio M.Bowman M.Bowman cheratociti cheratociti apoptosi Wilson et al. Epithelial injury induceskeratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

  13. trauma IL1 enzimi Teoria di Wilson L’apoptosidei cheratociti è stata proposta come momento fondamentale nella patogenesi del cheratocono, inducendo una perdita di massa stromale e quindi uno sfiancamento corneale progressivo epitelio epitelio M.Bowman M.Bowman cheratociti cheratociti apoptosi Wilson et al. Epithelial injury induceskeratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

  14. trauma Teoria di Wilson a sostegno del ruolo svolto dal trauma epiteliale nell’innescare l’apoptosi cheratocitaria, è stato osservato che le cell. in apoptosi sono particolarm. numerose in prossimità di aree di rottura della membrana di Bowman. epitelio epitelio M.Bowman M.Bowman cheratociti cheratociti apoptosi Wilson et al. Epithelial injury induceskeratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

  15. EZIOPATOGENESI Secondo la teoria precedente il cheratocono appare l’esito di una reazione abnorme a stimoli ambientali comuni. L’atopia è la patologia più frequentemente associata al cheratocono (Rahi 1977, Harrison 1989, Bawazeer 2000). L’atopia ha evidenti basi genetiche.  Il cheratocono potrebbe essere associato alle altre patologie allergiche da una comune base genetica, e rappresentare una diversa manifestazione fenotipica di ipersensibilità geneticamente determinata a stimoli ambientali comuni

  16. ISTOPATOLOGIA Ogni strato corneale può risultare coinvolto da anomalie istopatologiche.

  17. M. DI BOWMAN • rotture, • attraverso cui avviene • interazione diretta • cell.epit - cheratociti • EPITELIO • assottigliato • apoptosi anche • nello strato basale • depositi Fe in str.bas. • FIBRE NERVOSE • ispessite • in associazione • a cheratociti anche anteriorm a M.Bowman • M. BASALE • morfol. irregolare • rotture localizzate ISTOPATOLOGIA

  18. Anche nella cornea normale i cheratociti dello stroma anteriore sono avvolti attorno alle fibre nervose. Nel cheratocono questi cheratociti esprimono  livelli di enzimi distruttivi e si spingono più anteriormente, attraverso M. Bowman e nell’epitelio, ove le fibre nervose appaiono ispessite. EPITELIO FIBRE NERVOSE CHERATOCITI Secondo una teoria (Brookes 2003) le fibre nervose avrebbero il ruolo di favorire la diretta interazione epitelio - cheratociti e questo complesso epitelio - fibre nervose - cheratociti determinerebbe la digestione del tessuto circostante

  19. M. DI BOWMAN Rotture, attraverso cui avviene interazione diretta cell.epit - cheratociti • EPITELIO • assottigliato • apoptosi anche • nello strato basale • depositi Fe in str.bas. • FIBRE NERVOSE • ispessite • in associazione • con anomalie di MB • e con cheratociti • M. BASALE • morfol. irregolare • rotture localizzate ISTOPATOLOGIA • STROMA •  n° lamelle collag. • alteraz dell’orientam. • di fibrille collagene • nelle lamelle • CHERATOCITI •  attività •  n° • apoptosi

  20. N = normale N K = cheratocono Cell. epiteliali in apoptosi -superficiali in N, anche profonde in K- Cell. stromali in apoptosi -assenti in N, presenti in K- Livello di membrana basale epiteliale K K

  21. M. DI BOWMAN Rotture, attraverso cui avviene interazione diretta cell.epit - cheratociti • EPITELIO • assottigliato • apoptosi anche • nello strato basale • depositi Fe in str.bas. • FIBRE NERVOSE • ispessite • in associazione • con anomalie di MB • e con cheratociti • M. BASALE • morfol. irregolare • rotture localizzate ISTOPATOLOGIA • STROMA •  n° lamelle collag. • alteraz dell’orientam. • di fibrille collagene • nelle lamelle • CHERATOCITI •  attività •  n° • apoptosi • M.DI DESCEMET • rotture • pieghe • ENDOTELIO • pleomorfismo • apoptosi

  22. Le anomalie istologiche sopraddette non sono osservate in tutti i casi di cheratocono. Anche l’apoptosi dei cheratociti, proposta come momento fondamentale della patogenesi del cheratocono, si riscontra nel 60-68% dei casi di cheratocono, ma non nel 100% Kim 1999, Kaldawy 2002

  23. Ledifferenze istopatologiche tra i diversi casi di cheratocono • potrebbero riflettere differenze di: • fasi temporali: attive o di remissione • localizzazioni spaziali relative all’apice del cono • meccanismi fisiopatologici: “ Potrebbero esistere varie malattie con differenti meccanismi fisiopatologici che producono lo stesso cambiamento fenotipico/clinico correntemente definito ‘cheratocono’ ”

  24. Ledifferenze istopatologiche tra i diversi casi di cheratocono • potrebbero riflettere differenze di: • fasi temporali: attive o di remissione • localizzazioni spaziali relative all’apice del cono • meccanismi fisiopatologici: “ il cheratocono è la via finale comune di vari processi patologici con cause differenti ” “ Potrebbero esistere varie malattie con differenti meccanismi fisiopatologici che producono lo stesso cambiamento fenotipico/clinico correntemente definito ‘cheratocono’ ”

  25. CONCLUSIONI Teoria sulla fisiopatologia del cheratocono 1. azione di fattorinocivi ambientali di varia possibile natura 2. reazioneabnorme geneticamente determinata di varia possibile natura 3. esitocomune: assottigliamento stromale e sfiancamento corneale progressivi. Esempio (ipotesi Wilson) Noxa ambientale  Epitelio: rilascio di IL-1 Cheratociti: ipersensibilità geneticam.determ. a IL1 abnorme rilascio di enzimi proteolitici ed apoptosi GRAZIE

  26. CONCLUSIONI Teoria generale della fisiopatologia 1. azione di fattorinociviambientali, di varia possibile natura 2. reazioneabnorme, geneticamente determinata, di varia possibile natura 3. esitocomune: progressiva alterazione dello stroma  assottigliamento e sfiancamento corneale. GRAZIE

  27. Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007 FISIOPATOLOGIA DEL CHERATOCONO Massimo di Maita Alessandro Mularoni

  28. Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007 FISIOPATOLOGIA del cheratocono Massimo di Maita Alessandro Mularoni

  29. Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007 FISIOPATOLOGIA del cheratocono Massimo di Maita Alessandro Mularoni

  30. trauma enzimi IL1 Teoria di Wilson 2. ipersensibilità cheratocitaria a IL1 per una sovraespressione cheratocitaria di recettori per IL1 (Fabre 1991, Bureau 1993)  rilascio di enzimi proteolitici e apoptosi epitelio epitelio M.Bowman M.Bowman cheratociti cheratociti apoptosi Wilson et al. Epithelial injury induceskeratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

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