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Brustkrebs/Mammakarzinom BRCA 1 und BRCA 2

Brustkrebs/Mammakarzinom BRCA 1 und BRCA 2. Jacqueline Jonuschies. Überblick. Häufigste Krebsart bei Frauen (8-10% im Leben) Bis zu 40.000 Frauen erkranken pro Jahr in Deutschland Auch Männer betroffen! Man stirbt nicht am Brustkrebs, sondern sehr oft an den wild streuenden Metastasen!.

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Brustkrebs/Mammakarzinom BRCA 1 und BRCA 2

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Presentation Transcript

  1. Brustkrebs/MammakarzinomBRCA 1 und BRCA 2 Jacqueline Jonuschies

  2. Überblick • Häufigste Krebsart bei Frauen (8-10% im Leben) • Bis zu 40.000 Frauen erkranken pro Jahr in Deutschland • Auch Männer betroffen! • Man stirbt nicht am Brustkrebs, sondern sehr oft an den wild streuenden Metastasen!

  3. Lokalisierung • Oberer Quadrant am häufigsten

  4. Arten • Duktales Karzinom: Milchgänge • Lobuläres Karzinom: Drüsenlappen • Inflammatorisches Karzinom: selten, Brust geschwollen, rot und warm • Familiärer Brustkrebs: 5-10%, vererbt über BRCA-Gene, bis 85% erhöhtes Risiko

  5. Risikofaktoren • Proliferative Mastopathie (gutartige Vermehrung der Drüsenläppchen) • BRCA Mutationen • Fettreiche Nahrung • Exposition durch ionisierende Strahlung • Tabak- und Alkoholgenuss • Langfristige Einnahme weiblicher Sexualhormone (Östrogene)

  6. BRCA Gene • „breast cancer susceptibility genes“ • Mutationen führen zu Brust-, Prostata-, Ovarien-, Pankreaskrebs • BRCA 1, BRCA2, BRCA 3 (?) • = Tumorsuppressorgene

  7. Funktionen In vielen Prozessen involviert, z.B.: • DNA-Repair/ Chromosomenstabilität • Rekombination • Zellzykluskontrolle • Transkription • ???

  8. BRCA 1 und BRCA 2

  9. In vielen Geweben im Kern expremiert • Während G2/ S Expression am höchsten • Spät in Evolution etabliert • Funktion der “caretaker” BRCA 1 und BRCA 2

  10. BRCA defiziente Zellen • Spontane Chromosomenaberrationen (akkumulieren während Zellteilung) • Triradiale, quadradiale Strukturen (defekte mitot. Rekombinationen) • GCR: starke Chromosomenrearrangements (Deletionen, Translokationen, Insertionen) • Chromatiden-/ Chromosomenbrüche wichtig für Genomstabilität

  11. Wie entsteht genom. Instabilität? • DSB (Double Strand Breaks) = Voraussetzung Fehlfunktion in DNA-Reparatur/ Rekombination ! 3 Arten der DNA- Reparatur: • NHEJ (Non-homologous Endjoining) Fehler! • SSA (Single Strand Annealing) Fehler! • HR : (Homologe Rekombination) fehlerfrei

  12. SSA HR NHEJ

  13. alle 3 Reparaturen für verschiedene Situationen ( HR in G2/S, da Schwesterchromatiden frei) Fehler bei Auswahl führt zur genom. Instabilität • BRCA Gene bestimmen die Auswahl des Mechanismus In defizienten Zellen: kein HR, z.T. kein SSA (BRCA1!) Fehler im Signalling, BRCA-Protein-Interaktionen?

  14. RAD 51 bindet BRCA 2 • RAD51 = Rekombinase (RecA Homolog) - bindet/ schützt ssDNA, - bildet Nukleoprotein-Filament - dringt in homologe DNA Duplex + paart - Strangaustausch zwischen homologen Stücken (HR) • BRC-Domäne bindet RAD51 (inaktiv!) • BRCA2 transportiert RAD51 zum DSB, Replikationsstopp

  15. BRCA 2 in DNA Reparatur involviert!

  16. Welche Rolle spielt BRCA 1? • Schon frühzeitig bei Markierung am DSB • In folgende Prozesse involviert: -Interaktion mit Mre11/Rad50/Nbs1-Komplex (Inhibierung von Mre11 (Exonuklease), overhang) -Interaktion mit SWI/SNF (Chromatinänderung) -Acetylierung/Deacetylierung von Histonen -Interaktion mit DNA-Helikasen (BLM, BACH1) - Bindung mit RAD51, BRCA 2 Multikomplex • Phosphorylierung von BRCA 1 Bruch!!!

  17. Phosphorylierung durch: ATM, ATR, CHK1, (CHK2) unterschiedliche Bedeutung • ATM/ ATR-Mutationen: - Chromosomeninstabilität - Zellproliferationen • in checkpoint-Aktivierung beteiligt

  18. BRCA 1 reguliert: - Transkription (RNA-Pol II) - RNA Kontrolle (BARD1) - Ubiquitinfunktion - ... - Inhibierung der Östrogen- Rezeptor-Signalwege In BRCA defizienten Zellen aktiv?

  19. BRCA 1 wichtig in schnell teilenden Zellen! Paper: „Tumor supressor gene BRCA 1 is expressed by embryonic and adult neuronal stem cells and involved in cell proliferation“ L.Korhonen et al. • BRCA 1 im Rattenhirn expremiert • Abnehmende Expression bei Gehirnentwicklung Expression in embryonalen und adulten Stammzellen

  20. In-situ-Hybridisierung vom entwickelten Rattenhirn labeled gegen BRCA 1 hohe Expression im sich entwickelnden Neuroepithelium

  21. In-situ-Hybridisierung im Rattenkleinhirn Postnatale Expression von BRCA 1 im Cerebellum (in External Granule Layer) Im adulten keine Expression

  22. Neuronale Stammzell-Kultur vom Striatum (+ EGF) BRCA 1 im Kern lokalisiert BrdU-Stain der NSCs: - 65% BrdU Zellen (Proliferation) - 65-70% BRCA 1 Zellen - 70% der BrdU Zellen = BRCA 1 BRCA 1 in teilenden Precursor Zellen expremiert Nestin BRCA 1 adult

  23. BRCA 1 BrdU Diff. Neurons BRCA 1 Overlay -BRCA 1 + BrdU co-lokalisieren BRCA 1 nicht in differentierten NSC-Zellen expremiert DAPI nuclei E17 NSC

  24. Zusammenfassung: • BRCA 1 in sich teilenden neuronalen Vorläuferzellen expremiert • Während der Proliferation expremiert • Nicht in differentierten neuronalen Zellen expremiert • BRCA 1 in embryonalen UND adulten Neuronalen Stammzellen

  25. Krebsentstehung • BRCA 1 und 2 Mutationen sehr unterschiedlich: Warum entsteht Krebs in Epithelien bei BRCA-Genmutation? • BRCA-Zerstörung hat gewebsspezifische Effekte: anfälliger für lokale genotoxische Substanzen (Östrogen- Metabolite), fördert Transformation • Keine Inhibierung der Östrogen-Signalwege mehr durch BRCA 1, Zellwachstum fürs Überleben • Verlust des 2. BRCA Allels in bestimmten Geweben mit häufiger Proliferation (Brust, Ovarien) höher

  26. Diagnose • Familiärer Hintergrund • Selbstuntersuchung • Biopsie • Ultraschall • Mammographie (Mikroverkalkungen) • Tumormarker im Blut

  27. Therapie • Operation • Strahlentherapie • Hormontherapie • adjuvante/ neoadjuvante Chemotherapie • Größe? • Hormon-Rezeptorstatus? • Menopausenstatus? • Metastasierung? Infiltrating cancer

  28. Antagonisten für Östrogen/ Östrogen-Synthetase (= Aromatase), reduzieren Östrogenlevel! z.B. -Tamoxifen (starke Nebenwirkungen: Thrombose,...) - Anastrozol, Letrozol (nicht steroid) - Exemestane (steroid) Stopp von präinvasivem und invasivem Krebs, Krebsprogression reduziert Brustkrebsrisiko bei Risikopatienten reduziert

  29. Weitere Strategien

  30. Quellen: „Functions of BRCA1 + 2 in the biological response to DNA Damage“ Venkitaraman “Cancer Susceptibility and the functions of BRCA1 und 2” Venkitaraman “Tumor Suppressor Gene BRCA 1 is Expressed by embryonic + adult neuronal stem cells + involved in cell proliferation” Korhonen “Breast cancer prevention-clinical trials strategies aromatase inhibitors” Goss Weitere Quellen: http://stephen.johnston.faculty.noctrl.edu/360/CancerOutlines.pdf http://www.onkologie.de/index.php?csrc=http://www.onkologie.de/public/krebs/krebsarten/c_brustkrebs.html http://cancer.gov/cancerinformation http://breastcancer.about.com

  31. DSB Sensoring & Response

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