A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 14

A jelenlegi immunmoduláns terápia elemzése (Neuro-immunológia) PowerPoint PPT Presentation


  • 61 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

A jelenlegi immunmoduláns terápia elemzése (Neuro-immunológia). DR. JANCSÓ SÁNDOR osztályvezető TEVA Gyógyszergyár Zrt. Debrecen, Kutatási Igazgatóság Központi Orvostudományi Osztály 2008. Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése I.

Download Presentation

A jelenlegi immunmoduláns terápia elemzése (Neuro-immunológia)

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

A jelenlegi immunmoduláns terápia elemzése(Neuro-immunológia)

DR. JANCSÓ SÁNDOR osztályvezető

TEVA Gyógyszergyár Zrt. Debrecen, Kutatási Igazgatóság

Központi Orvostudományi Osztály

2008


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése I.

(A bizonyítékon alapuló (evidence-based) diagnosztika és terápia)

  • A XX. század közepéig a limitált diagnosztikus lehetőségek miatt dominált a diagnózis felállításában részletes anamnézis felvétele és a fizikális orvosi diagnosztika.

  • A laboratóriumi, EKG és radiológiai tevékenység fontos, de szupportív jellegű volt.

  • Az évszázad második felében, a 70-es évek közepétől kezdődően domináns jellegűvé vált a tervezett klinikai vizsgálatok alapján végzett, objektív bizonyítékokon alapuló orvosi ellátás (EBM).

  • Ennek keretében rohamos fejlődésnek indult a diagnosztika és a terápia az addig ismeretlen etiopatogenezisű indikációs területek kórképeiben, köztük a klinikai immunológiában is.

  • A klinikai immunológia területén ez Sackett és mtsai megfogalmazását használva az ismert legjobb bizonyíték lelkiismeretes, egyértelmű és megfontolt alkalmazását jelenti az individuális beteg ellátására vonatkozó kezelési döntés meghozatalában.

  • Az EBM gyakorlatának fokozatos kialakulása, illetve deklarálása döntő mértékben befolyásolta az orvosi döntés fogalmát, fontosságát, pontosságát, illetve ezek változását a külső bizonyítékok súlya alapján a diagnózis felállításában és a terápia megválasztásában.


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése II.

(Immunológiai kórképek – Az autoimmunitásról általában)

  • Minden olyan molekulát antigénnek tekintünk, amelyet az immunrendszer fajlagosan felismer, amelyet fajlagosan megkülönböztet, és amelyre fajlagosan reagál.

  • Az antigénekre adott specifikus választ a recipiens szervezet antigén-felismerő receptorai határozzák meg: MHC molekulák, T-sejt és B-sejt receptorok, és a válasz különböző mértékű.

  • Autoantigének azok a szövetek, ill. a szervezet felépítésében részt vevő biológiai struktúrák (fehérjék, peptidek, szénhidrátok, lipidek, stb.), amelyek felismerésére a szervezet specifikus T- és B-sejt receptorokkal rendelkezik, és aktív immunválaszt képes velük szemben érvényesíteni.

  • Az antigén-felismerés alapján a legaktívabb antigének a fehérjék. Kevésbé hatékonyak a lipidek és a nukleinsavak, szervetlen molekulák önmagukban pedig nem váltanak ki immunreakciót.

  • Az MHC molekulák révén az autoantigének „bemutatása” az immunológiai kórképek első – felismerési – fázisában ugyanúgy megtörténik, mint más, nem saját antigén esetében.

  • Móltömeg-határérték: 2 kD.


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése III.

(Hivatkozási alap – jelen helyzet elemzése)

  • Hivatkozási alap:

    Jelen kutatási lehetőségek,

    Jelen diagnosztikai lehetőségek

    Jelen terápiás lehetőségek (hatékonyság mérése)

    - Mit kell változtatnunk?

    - Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és –terápia stratégiája?

  • Fenti kérdésekre keresi a választ az immunmoduláns szerek kutatása: alapkutatás, ipari K+F (klinikai fejlesztéssel együtt), az optimális konverzió időpontja.

  • A hivatkozási alap kérdéseire adandó válasznál az immunrendszer dinamikus egyensúlyi állapotának elemzéséből (autoimmun steady state – ASS) indulhatunk ki.


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése IV.

(Jelen kutatási helyzet lehetőségei a neuro-immunológiában)

Saját tapasztalatok a neuro-immunológia területéről az SM terápiájának klinikai kutatási eredményei alapján

  • Jelenlegi fő terápiás irányok: immunszupresszió, immuntolerancia kialakítása, immunstimuláció.

  • A neuro-immunmoduláció lényege egy kétirányú kapcsolat és egyensúlyi állapot az immunrendszer és az idegrendszer között. Ebben hormonális és neurális elemek vesznek részt.

  • Ezen egyensúlyi állapot megbomlása, az ASS megváltozása egy átmeneti regulációs zavar után újabb egyensúlyi állapotot alakít ki.

    Ennek típusos esete a neurológiában a sclerosis multiplex (a továbbiakban SM).

  • Mi az SM?

    A központi idegrendszer krónikus, progresszív, gócos megbetegedése, melynek etiológiájában az autoimmun mechanizmus a legelfogadottabb.

  • A neurológiai tünetek hátterében az axonok velőhüvelyének károsodása, az oligodendrocyta- és az axonpusztulás áll.

  • A betegek száma itthon 8 ezer fő, amely három fő típusba osztható: primer progresszív (PP), relapsing-remitting (RR), és szekunder progresszív (SP), valamint ezek alcsoportjai.

  • Immunmoduláció az SM-ben: gyulladáscsökkentés, axonléziók csökkentése, szekunderprogresszió csökkenés → a mozgáskorlátozottság, rokkantság időbeli eltolása.

    Immunmoduláció jelen esetben = immunszupresszió + immuntolerancia


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése V. (Jelen kutatási helyzet lehetőségei a neuro-immunológiában)

  • Tapasztalatainkat 586 betegen végzett Copaxone fejlesztési munka (különböző humán fázisainak) eredményeiből vontuk le.

  • Copaxone: random szekvenciájú polipeptid, 4 aminosavból áll: alanine, lysine, glutamát, tyrosine. A molaris arány: 4,5 : 3,6 : 1,5 : 1. Hossza: 40-100 aminosav.

  • Hatása:

    Kétfajta gyulladásgátló mechanizmus

    Egy neuroprotective faktor

    - MBM specifikus T-sejtek gátlása, MHC „lehorgonyzása”

    - Th2-citokin termelő sejtek indukciója

    - BDNF (Brain Derived Neutrotrophic Factor) indukálása a T-sejtek által.

  • A tapasztalatok jól mutatják a neuro-immunológiai szerek kutatásának határait, lehetőségeit, problémáit és akadályait.


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése VI.

(Jelen diagnosztikai lehetőségek a Copaxone kutatási fejlesztési modellje alapján)

  • Hatásosság mérése

    a.) a preklinikai fázisban:

    1. Van-e állatmodell?

    2. Ha van, segít-e a patomechanizmus tisztázásában?

    3. Alkalmas-e a készítmény hatékonyságának igazolására?

  • Válaszok:

    1. Igen: EAE teszt

    2. Nagyrészt (az immunpatológiai folyamat elemeit mutatja)

    3. Csak részben, mert a humán tapasztalatokat is figyelembe kell venni.

  • Kísérleti modell: EAE teszt (experimental autoimmune encephalitis) egerekben:

    10 nap tartamú allergizálás (Antigén homogenizátum + Adj + Co → 2 nap múlva toxin → 10. naptól obszerváció)

  • Több autoantigén azonosításához vezetett, amelyek részben

    a myelinhüvely fehérje komponensei: MBP (Myelin Bázikus Protein), MOG (Myelinoligodendrocita Glycoprotein), PLP (Proteolipid Protein)

    másrészt nem myelin jellegű CNS antigének: astrocyta, oligodendroglia


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése VII.

(Klinikai hatékonyság)

Hogyan mérhető a klinikai hatékonyság RRSM-ben?

b.) Hatásosság a klinikai fázisban

  • A humán I-IV. fázisban ellenőrzött körülmények között a Copaxone hatékonyságának vizsgálata 1994 és 1997 között a törzskönyvezés befejezéséig 6000 beteg-év kiértékelése alapján történt meg, átlagosan 2-3 éves periódusokban. A follow-upot is figyelembe véve ez a periódus országonként eltérő.

  • Ebben Magyarország 286 beteggel vett részt egy humán IV. fázisban a külföldi törzskönyvezést követően, és a hazai törzskönyvezést megelőzően.

  • Az elmúlt 8 évben a különböző szerformák, illetve kombinációk kifejlesztéséhez újabb 300 beteget vontunk be a vizsgálatokba.

    Alapvető kérdés: Hogyan mérhető a klinikai hatékonyság RRSM-ben?

  • A klinikai vizsgálatok végpontjainak korrekt meghatározása a protokollban

  • Elsődleges végpontok: klinikai skálák: EDSS (kibővített rokkantsági értékelő skála), ARR (annual relapsing rate) értékeinek összevetése a vizsgálat végén a kiindulási értékekkel.

  • Szignifikáns változás: több mint 30%-os javulás a vizsgálat végén a kiindulási értékhez képest.

  • Másodlagos végpontok: MRI felvételek: T1-, T2-súlyozott, natív, ill. kontrasztanyagos

  • Járulékos végpontok, skálák: Beck-féle depresszió-skála (BD), Global Clinical Impression (GCI), MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite), EQ-5D (életminőség európai standard skálája), EMFIS


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése VIII.

(Klinikai hatékonyság) – (Folytatás)

  • Laboratóriumi vizsgálatok: rutin, populációs kinetika, hatásmechanizmus (MoA), farmakogenetika

  • Placebo: igen, minden fázisban, randomizált kettős vak elrendezésben. Shub esetén szteroid, vagy szteroid, majd Copaxone, szükség esetén dropout.

  • A follow-up optimális ideje: a betegség jellege miatt igen változó: 1-4 év

    Kivétel: 100 beteg 15 éves kezelése, illetve follow-upja eredményei szerint az ARR 78%-kal csökkent, a betegek 80%-a tudott járni segítség nélkül.

    Következtetés:

    A hosszú távú progresszív neuro-immun megbetegedések terápiájának reális értékeléséhez hosszú, akár 10-15 éves follow-up periódus is szükséges lehet.

    A hosszú távú immunmoduláns kezelés viszonylag elfogadható életminőséget biztosít folyamatos adagolás mellett.


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése IX.

A terápiás szemlélet változtatásának szükségessége

Alapvető kérdés: egy immunmoduláns készítmény alkalmas-e preventív célra?

Válasz: bizonyos autoimmun megbetegedésekben igen.

Egy jelenleg is folyamatban levő vizsgálatunk szerint az általunk gyártott és forgalmazott immunmoduláns készítmény szignifikáns mértékben javította a neuro-axonális integritást az SM-re utaló első klinikai eseményt mutató betegeknél. Ez a hatás 2 éves kezelés során fennmaradt. (A CIS CDMS-sé történő átalakulása 45%-kal csökkent a placebóhoz képest; 481 beteg.)

Végső következtetés a hatékonyságról az SM immunmodulatív terápiája alapján:

1. Oki terápia nincs, ami a végleges gyógyulást jelentené. Tartós, betegségmódosító, állpotjavító készítmények vannak, amelyek a patológiás folyamat valamelyik fontos elemét képesek befolyásolni.

Elsősorban a biológiai készítmények képesek erre (rekombináns DNS technológia, immunmod. fehérjék).

Másrészt: pl. non-steroidok folyamatos szedése Colitis Ulcerosában, immunszupresszív készítmények a GVHD megelőzésére.

2. Az immunmoduláns terápia korai (preventív) megkezdése szignifikáns mértékben csökkenti középtávon a betegség progresszióját.

3. A klinikai hatékonyság mérésének alapja a korrekt protokoll, melynek elemei: a pontos diagnosztikai kritériumok megfogalmazása (szervi lokalizáció is), a vizsgálati készítmény hatékonyságának tudományos háttere, a vizsgálati elrendezés pontossága, a beválasztási és kizárási kritériumok pontos definíciója, a kísérő betegségek addicionális terápiája, a vizsgálati biztonság monitoring rendszere, a QoL és farmako-ökonómiai kérdőívek kitöltése a beteg által (a legértékesebb elsődleges forrásadat).


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése X.

(Neuro-immunológia)

Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és -terápia stratégiája?

Pontos kísérleti terv a preklinikai és a klinikai fázisra egyaránt. Világosan megfogalmazott vizsgálati célok, egyértelmű végpontokkal.

  • Racionális K+F tervezés

    • pontos farmakodinámiai hatásismeret

    • az alapkutatás eredményeinek gyors konverziója

    • (in vitro → in vivo állat → in vivo humán)

    • humán vizsgálatok etikai aspektusai

    • "pilot" vizsgálatok (kockázatcsökkentés, kis létszám)

    • "megatrial" veszélyei:

      hosszú időtartam

      magas költség

      sok kieső páciens

      protokollmódosítások sorozata

    • a jó tervezéssel elérhető optimális időtartam:

      fázis Ia-Ib, maximum 1 év

      fázis IIa-IIb, maximum 2 - 2,5 év

      fázis IIIa-IIIb, maximum 2,5 - 3 év

      a maximális időtartamok összege 6,5 év (klinikum).

      preklinikum max. összege: 2,5 év.


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése XI. (Neuro-immunológia)Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és -terápia stratégiája? A K+F tevékenység kritikus pontjai 2.

  • Az optimális tervezés eszközei:

    • Az egyes fázisok időtartamának maximalizálása, illetve optimalizálása

    • A lehetséges párhuzamosságok felhasználása

    • A korai humán fázis elkezdése izolált, kis létszámú csoportokon (max. 20 fő)

  • Formái:

    • Proof of Concept (POC)

    • Selection of Indications (SI)

    • Drug Preformulation (DPF)

    • Optimális szerforma = optimális biohasznosulás


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése XII. (Neuro-immunológia)Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és -terápia stratégiája?

Limitáló tényezők, problémák:

  • Immunmoduláns szer hatásossága esetén (pl. SM-nél) az alacsonyabb shub-ráta miatt gyakran nincs szignifikáns különbség a verum és a placebo ág között.

  • Vizsgálat közbeni plazmaszint meghatározhatóság hiánya immunmoduláns készítményeknél (főként biológiai termékek).

  • A citokin profil változásának mérése → biomarkerek standardizálása egy-egy készítmény hatékonyságára.

  • A citokin profil meghatározása legyen a diagnosztikai és terápiás tevékenység része.

  • Miért hiányzik az immunológiai centrumok, vizsgálóhelyek laboratóriumainak igénybe vétele multinacionális, multicentrikus vizsgálatoknál, független laboratóriumként? Külföldi központi laborba történő szállítás jelentős költségnövelő tényező.

  • Jó klinikai kutatóhelyekkel rendelkezünk, de ki transzferálja a preklinikum eredményeit a klinikumba?

  • A gyors információ-áramlás hiánya a preklinikai fázis és a klinikum között, a kutató, gyártó és forgalmazó, egészségügyi hatóság és a felhasználók között.

  • Az OEP befogadó készségének hiánya új immunológiai készítményeknél drágaságuk miatt, gyakran a farmako-ökonómiai tényezők figyelmen kívül hagyásával (kétéves vita az egészségügyi támogatás mértékéről az OEP-pel a Copaxone esetében).


A jelenlegi immunmodul ns ter pia elemz se neuro immunol gia

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!


  • Login