D ficit en 1 antitrypsine manifestations vasculaires
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Déficit en 1-antitrypsine Manifestations vasculaires PowerPoint PPT Presentation


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Déficit en 1-antitrypsine Manifestations vasculaires. Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS. Vascularites avec auto-anticorps anti-cytoplasme des PNN. Déficit en 1-antitrypsine. ANCA : Auto-anticorps Anti-Cytoplasme des PNN. C-ANCA. P-ANCA. www.vascularite.com.

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Déficit en 1-antitrypsine Manifestations vasculaires

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Presentation Transcript


D ficit en 1 antitrypsine manifestations vasculaires

Déficit en 1-antitrypsineManifestations vasculaires

Bruno TRIBOUT

Médecine Vasculaire

CHU AMIENS


Vascularites avec auto anticorps anti cytoplasme des pnn

Vascularites avec auto-anticorps anti-cytoplasme des PNN

Déficit en 1-antitrypsine


Anca auto anticorps anti cytoplasme des pnn

ANCA : Auto-anticorps Anti-Cytoplasme des PNN

C-ANCA

P-ANCA

www.vascularite.com


Vascularites c anca anti prot inase 3 ph notypes 1 antitrypsine

Vascularites à C-ANCA anti-protéinase 3Phénotypes 1-antitrypsine

PaysNb patientsNb PiZZFréquence allèle Z

patientscontrôles

France37317,6% 1,9%

Suède1051 9,0% 2,4%

Autriche 32210,9%1,4%

Australie311 6,5%0,9%

UK9915,6%1,8%

Danemark4409,1%2,4%

Allemagne*7918,9%2,5%

ATS/ERS statement Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818-900

*Borgmann S Clinical Immunology 2001;98:244-248


Granulomatose de wegener

Granulomatose de Wegener

www.vascularite.comSeo P Am J Med 2004;117:39-50


Vascularite c anca all le z 1 at vascularite p anca all le s 1 at

Vascularite C-ANCA  Allèle Z 1-ATVascularite P-ANCA  Allèle S 1-AT

C-ANCA (n= 99) P-ANCA (n= 99)

Diagnostic spécifique7032

Wegener46 5

micropolyangéite1613

Churg-Strauss45

PAN11

GN rapidement progressive38

ANCAanti-PR372/97anti-MPO + : 72

anti-MPO - : 27

Griffith ME Nephrol Dial Transplant 1996;11:438-443


Granulomatose de wegener1

Granulomatose de Wegener

www.vascularite.com


Vascularite c anca all le z 1 at vascularite p anca all le s 1 at1

Vascularite C-ANCA  Allèle Z 1-ATVascularite P-ANCA  Allèle S 1-AT

LondresC-ANCA P-ANCA Contrôles

(n= 99)(n= 99) (n= 2310)

Allèle Z5,5%1,8%

RR= 3p= 0,004NS

Allèle Santi-MPO +anti-MPO –

9,4%9,1%9,3%4,6%

NSRR=2p= 0,004

Griffith ME Nephrol Dial Transplant 1996;11:438-443


Vascularites anca h morragie intraalv olaire

Vascularites à ANCAHémorragie intraalvéolaire

www.vascularite.com


Vascularite c anca anti prot inase 3 all le z 1 at facteur pronostique

Vascularite à C-ANCA anti-protéinase 3Allèle Z 1-AT : facteur pronostique

Malmövascularites à C-ANCA anti-PR3 (n= 99)PiZ positif (n= 18)PiZ négatif(n= 81)

Dissémination maladie : nombre organes atteints

p< 0,01

Risque récidiveNS

Mortalité globale7/1839%p< 0,0513/8116%

Recommandation

Phenotypage 1-AT en cas vascularite à C-ANCA anti-PR3

Elkouzi AN J Intern Med 1994;236:543-548

Segelmark M Kidney Int 1995;48:844-850


Vascularites anca

Vascularites à ANCA

www.vascularite.comSeo P Am J Med 2004;117:39-50


Ac anticytoplasme pnn anca d ficit en 1 antitrypsine pizz homozygotes

AC anticytoplasme PNN (ANCA)Déficit en 1-antitrypsine PiZZ homozygotes

Patients PiZZ(n= 191)Contrôles PiMM (n= 272)

IFI C-ANCA15p< 0,0055

P-ANCA6p< 0,051

ELISA anti- granules35p< 0,00018

ELISA anti-PR30/35NS1/8

ELISA anti-MPO 2NS3

Anti-HLE11p< 0,055

ANCA 4523,6%186,6%

Vascularite2/45non MPO, PR31/18anti-PR3vascularite non classéeWegener

GN rapidement progressive

Déficit 1-antitrypsine ne peut induire vascularite ANCA : Amplification

Audrain MAP Nephrol Dial Transplant 2001;16:39-44


Vascularites anca glom rulo n phrite rapidement progressive

Vascularites à ANCAGlomérulo-Néphrite Rapidement progressive

www.vascularite.com


D s quilibre liaison bloc serpines ch 14q32 1 granulomatose de wegener

Déséquilibre liaison bloc Serpines Ch 14q32.1Granulomatose de Wegener

Bloc gènes des SERPINES1-antitrypsine(1PI)

situé chromosome 14q32.11-antichymotrypsine

inhibiteur protéine C(PCI)

corticosteroid-binding globulin (CBG)

1-antitrypsinelike pseudogène

Risque génétique de granulomatose de Wegener GW

Simple Tamdem Repeat Polymorphism (STRP)

79 GW versus 128 contrôles

Déséquilibre liaison entre régions polymorphiques

du bloc des Serpines

Déséquilibre liaison entre 3 gènes : 1PI, PCI, CBG

Haplotype SERPINES impliqué GW

Borgmann S Clinical Immunology 2001;98:244-248


Dysplasie an vrysme dissection

Dysplasie Anévrysme Dissection

Déficit en 1-antitrypsine


Dysplasie fibro musculaire art re r nale g notypes 1 antitrypsine pim 1 piz pis

Dysplasie fibro-musculaire artère rénaleGénotypes 1-antitrypsine : PiM1, PiZ, PiS

Parisessai Cas  Contrôles

Cas (n= 161 consécutifs)

♀= 85%, caucasiens, âge moyen= 44 ± 14 ans

HTA réno-vasculaire : aspect en chapelet de perles

Contrôles (n= 1085)

HTA n= 353 ; normoTA n= 288 ; ♀ normoTA n= 444

PiM1NS

PiZNSpuissance détection essai 67-88%

PiSNSmodification 10% fréquences 3 allèles

Perdu J J Hypertens 2006;24:705-710


An vrysme aorte abdominale

Anévrysme aorte abdominale

Verma S, Lindsay T New Engl J Med 2006; 354: 2067-2068


An vrysme aorte abdominale d ficit 1 antitrypsine ou all les d ficitaires

Anévrysme aorte abdominaleDéficit 1-antitrypsine ou Allèles déficitaires

Essais Cas  Contrôles

Malmö Autopsies Elkouzi AN J Intern Med 1994;236:587-591

30 cas consécutifs déficit sévère 1-AT appariés à 120 contrôles

Anévrysmes AA1/30OR= 2,65 [0,5 – 15,0]1/120

Pittsburg, LondonSt Jean P Hum Hered 1996;46:92-97

Anévrysmes AAPittsburg n= 77 allèles déficitaires 1-AT

Londonn= 96NS versus contrôles

MunichSchardey HM J Cardiovasc Surg 1998;39:535-539

Anévrysmes AA opérés (n= 126)versusContrôles(n= 300)

PiS7,8%NS

PiZ3,0%NS

MalmöElkouzi AN Eur J Vasc Endovasc Surg 1999;17:149-154

Anévrysme AA (n= 102)versusPopulation générale

PiZ7/1026,8%NS4,7%(200 000 NNés)


An vrysme aorte abdominale1

Anévrysme aorte abdominale

Verma S, Lindsay T New Engl J Med 2006; 354: 2067-2068


An vrismes visc raux 2 3 x moins fr quents que aaa

Anévrismes viscéraux2 - 3 X moins fréquents que AAA


Rupture an vrysme art re spl nique transplantation h patique pour cirrhose d ficit 1 antitrypsine

Rupture anévrysme artère spléniqueTransplantation hépatique pour Cirrhose Déficit 1-antitrypsine

New Orleans, New York

Transplantation hépatique : série rétrospective1989 → 1998

Rupture anévrysme art splénique : 4 cas/1767

après transplantation ¾ cirrhose par déficit 1-AT¾

décès¼cirrhose biliaire primitive¼

Anévrysme spléniquedéficit 1-AT +versusdéficit 1-AT -

3/19OR= 327[32 – 3320]1/1748

Enquête centres transplantations USA : 30 réponses/124 centres

Rupture anévrysme art splénique : 17 cas

après transplantation 12/1770%cirrhose par déficit 1-AT7/17 41%

décès11/1765%CBP/cholangite sclérosante 4/17 24%

Dépistage anévrysme artère splénique

avant transplantation pour cirrhose sur déficit 1-antitrypsine

Gaglio PJ Am J Gastrolenterol 2000;95:1531-1534


H morragie m ning e an vrysme intracr nien

Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien

Coil endovasculaire

Anévrysme communicante antérieure

Al-Shahi R BMJ 2006;333:235-240


An vrysme intracr nien h morragie m ning e g notypes all les s et z 1 antitrypsine

Anévrysme intracrânien hémorragie méningéeGénotypes allèles S et Z 1-antitrypsine

Anévrysmes intracrâniens rompus avec hémorragie méningée

JapanCas versusContrôlesPopulation générale

(n= 195) (n= 195)

Allèle PiS000,0004

Allèle PiZ000,0002

KoreanCas versusContrôles Population générale

(n= 189) (n= 94)

Allèle PiS 000,0031

Allèle PiZ 000,0061

Puissance détection essai ?

Yoneyama T Stroke 2004;35:e376-e378


H morragie m ning e an vrysme intracr nien1

Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien

Anévrysme sommet tronc basilaire

Anévrysme communicante post G

Al-Shahi R BMJ 2006;333:235-240


An vrysme intracr nien h morragie m ning e g notypes all les s et z 1 antitrypsine1

Anévrysme intracrânien hémorragie méningéeGénotypes allèles S et Z 1-antitrypsine

Cincinnati

Anévrysmes intracrâniens rompus et hémorragie méningée

Essai : Cas  Contrôles06/97 → 02/00

♀ : 70% ; négroïdes : 24%

Cas (n= 107)versusContrôles (n= 197)

Génotype S6,5%NS6,1%

Génotype Z0,9%NS1,0%

Génotype S ou Z7,5%NS6,6%

Kissela BM Stroke 2002;33:1321-1326


Avc et dissection spontan e art re cervicale g notypes pis et piz 1 antitrypsine

AVC et dissection spontanée artère cervicaleGénotypes PiS et PiZ 1-antitrypsine

Baladona Spain

Cas (n=32)versus Contrôles

PiS8/3225%p< 0,016%

PiZ0

Vila N Stroke 2003;34:e168-e169

Vila N abstract P108


Avc et dissection spontan e art re cervicale g notypes pis et piz 1 antitrypsine1

AVC et dissection spontanée artère cervicaleGénotypes PiS et PiZ 1-antitrypsine

Heidelberg, Basel

Cas (n= 74)versus Contrôles (n= 74)

allèlePiS1NS 2

allèlePiZ3NS 2

Grond-Ginsbach C Neurology 2004;62:1190-1192

Münster Essai : Cas  Contrôles1992 → 2002

rétrospectif

Cas (n= 80)versus Contrôles (n= 80)

allèlePiS2,7%NS3,4%

allèlePiZ4,0%NS1,4%

Konrad C Stroke 2005;36:9-13


Ath roscl rose

Athérosclérose

Déficit en 1-antitrypsine


Ath roscl rose progression g notypes 1 antitrypsine

Athérosclérose : ProgressionGénotypes 1-antitrypsine

Essais intervention : progression coronarographie

LOCAT Lipid Coronary Angiography Trial

Finland

Gemfibrozil vs placebo : ♂ post-pontage aorto-coronaire (n= 395)

DAISDiabetes Atherosclerosis Intervention Study

Finland, Sweden, Canada

Fenofibrate vs placebo : ♂♀ diabète type II (n= 418)

1-antitrypsinefréquence

allèle M1

allèle S0,7%

allèle Z1,2%

3’UTR11478G→A5,1 à 7,8%

acute phase response : absence upregulation 1-AT

Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:644-649


Ath roscl rose progression g notypes 1 antitrypsine1

Athérosclérose : ProgressionGénotypes 1-antitrypsine

LOCAT Lipid Coronary Angiography Trial(n= 395)

Evolution coronarographie Gemfibrozilversus Placebo

1-antitrypsine

allèles S ou Z(n= 14) régression 3,0% p= 0,05progression 11,5%

3’UTR11478G→A : acute phase response absence upregulation 1-AT

3’UTR11478GA (n= 24)progression 7,0%progression 14,5%

p= 0,03p= 0,003p= 0,01

3’UTR11478GG progression 1,4%progression 4,0%

DAISDiabetes Atherosclerosis Intervention Study (n= 418)

Evolution coronarographie Fénofibrateversus Placebo

3’UTR11478G→A : acute phase response absence upregulation 1-AT

3’UTR11478GA (n= 57)progression 7,5%progression 7,6%

p= 0,03NS

3’UTR11478GG progression 3,9%progression 6,3%

Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:644-649


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