WYKŁAD 8

1. WYKŁAD 8 Immunologia infekcji Jan Żeromski

2. PORUSZANE ZAGADNIENIA • Naturalna odpowiedź immunologiczna i zapalenie • Cechy infekcji wirusowej • Mechanizmy przeciwwirusowe • Unikanie odpowiedzi immunologicznej przez drobnoustroje • Odpowiedź przeciwbakteryjna i przeciwgrzybicza • Immunologia zakażeń pasożytniczych • Immunopatologia związana z zakażeniem

3. ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA NA ZAKAŻENIE JEST RÓŻNA DLA: • Bakterii zewnątrz komórkowych • Bakterii wewnątrz komórkowych • Wirusów • Pierwotniaków • Robaków • Grzybów • Prionów?

4. Cechy i mechanizmy odporności naturalnej (wrodzonej) • Występuje u wszystkich organizmów wielokomórkowych • Istnieje przed zakażeniem danym drobnoustrojem • Działa przed rozwojem odpowiedzi swoistej • Ścisłe współdziałanie między wrodzoną a nabytą odpowiedzią immunologiczną • We wielu przypadkach taka odpowiedź jest zdolna do eliminacji zakażenia • Nigdy nie wywołuje autoimmunizacji

5. Cele odpowiedzi naturalnej • Ogólnie: cząsteczki związane z patogenem: • Dwuniciowy RNA (obecny w replikujących się wirusach) • Sekwencje niemetylowane DNA (CpG) • Lipopolisacharydy (LPS) • Oligosacharydy (mannoza) • Peptydoglikany i kwas lipotejchojowy prątków

6. Receptory Toll-podobne (TLR) • Różne produkty drobnoustrojów aktywują komórki za pośrednictwem TLR • Rozpoznają komponenty strukturalne zachowane ewolucyjnie w klasach patogenów s • Po rozpoznaniu tych komponent aktywują układ immunologiczny i indukują powstawanie odpowiedzi nabytej (limf. Th1 lub Th2) • TLR są obecne na większości komórek układu odpornościowego w postaci zewnątrz-komórkowych domen bogatych w leucynę

7. Cechy infekcji wirusowej • Wirusy są obligatoryjnymi pasożytami wewnątrzkomórkowymi, więc nie mogą się namnażać poza komórkami żywiciela. • Wiążą się z komórkami żywiciela za pośrednictwem swoistych receptorów. • Po wejściu do komórki wirus ulega odpłaszczeniu i uwalnia kwas nukleinowy (DNA lub RNA). • Wirusowy kwas nukleinowy może wiązać się z genomem komórki lub pozostać w cytoplazmie. • W obu przypadkach dochodzi do transkrypcji i replikacji wirusa.

8. GŁÓWNE ANTYWIRUSOWE NIESWOISTE MECHANIZMY OBRONNE • Blokujące infekcję przeciwciała naturalne, składowe dopełniacza, niektóre chemokiny • Chroniące komórki przed zakażeniem interferony- alfa, beta, omega, interferon- gamma • Niszczące lub hamujące komórki zakażone komórki NK, makrofagi, neutrofile, limfocyty T gamma delta • Regulujące antywirusową odpowiedź zapalną interleukiny 1, 6, 10, 12, 18, TGF-beta, chemokiny

9. Mechanizmy odpowiedzi przeciwwirusowej Wrodzone: • Interferony i • komórki NK Nabyte (swoiste): • Przeciwciała – neutralizują wirus, ale działają wyłącznie zewnątrzkomórkowo (prodromalna faza infekcji) • Cytotoksyczne limf. T – rozpoznają i niszczą komórki zainfekowane wirusem (apoptoza) zanim pojawią się nowe wiriony.

10. Typ I IFN-,leukocyty-20g. IFN-,fibroblasty-1g. IFN-,leukocyty-1g. IFN-,keratynocyty,1g IFN-,leukocyty,-1g Receptory: IFNAR- 1 i 2  ekspresji MHC I Hamują proliferację Typ II IFN--1 gen / chrom.12 immunomodulacja, aktywacja makrofagów, komórek NK i T, ekspresji MHC I i II Receptory: IFNGR-1 i 2 Hamują proliferację Synergizm z IFN typu I Interferony (IFN)

11. Sposoby unikania odpowiedzi immunologicznej przez wirusy • Zmniejszona ekspresja MHC na komórkach zakażonych • Produkcja glikoprotein podobnych do receptora dla IgG-Fc. • Produkcja krótkich fragmentów RNA, które współzawodniczą o endonukleazę RNA • Produkcja homologów cytokin (np. IL10) lub homologów ich receptorów. • Zmiana antygenowości (antigenic shift or drift?)

12. Immunopatologia zakażeń wirusowych • Reakcja cytotoksyczna na antygeny wirusowe (hapteny) • Kompleksy immunologiczne (kłębuszkowe zapalenie nerek) • Zakażenie komórek układu odpornościowego (EBV, HIV, wirus odry, CMV) • Autoimmunizacja indukowana przez wirusy (MS?)

13. Cechy odpowiedzi przeciwbakteryjnej Odpowiedź przeciwbakteryjna zależy od: • Typu bakterii- zewnątrz- lub wewnątrzkomórkowa • Składu ściany bakteryjnej (Gram+, Gram-, Mykobakterie, Spirochaetae) • Toksyczności i inwazyjności bakterii, • Drogi rozpoznawania bakterii • Wrót zakażenia • Lokalizacji zakażenia (tkanki, narządu) • Szybkości rozmnażania bakterii • Fazy zmienności antygenowej • Ligandów adhezji

14. ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA NA BAKTERIE ZEWNĄTRZKOMÓRKOWE • Komórki żerne, głównie granulocyty • Układ dopełniacza i inne nieswoiste czynniki humoralne • Przeciwciała, początkowo klasy IgM, następnie innych klas (IgG, IgA, IgE) • Miejscowa lub układowa kaskada mechanizmów przeciwzapalnych takich jak przeciwdziałanie kolonizacji na błonach śluzowych i nabłonkach, opsonizacja, fagocytoza, neutralizacja toksyn bakteryjnych, inaktywacja i zabijanie bakterii

15. POSOCZNICA I POCHODNE - DEFINICJE • Septicemia – groźna infekcja bakteryjna w krwioobiegu wywołana przez drobnoustroje Gram+ lub Gram- • Zespół septyczny – klin. objawy infekcji i obrony organizmu ale brak wykrycia bakterii we krwi.Może być spowodowany przez toksyny bakteryjne i inne składniki bakterii uwolnione do krwioobiegu • SIRS (systemic inflammatory response syndrome) reakcja ustroju na różne ciężkie czynniki patogenne, zarówno infekcyjne jak i nie-infekcyjne (zapalenie trzustki, oparzenia) ale o podobnej patofizjologii jak powyższe

16. BAKTERIE WEWNĄTRZ KOMÓRKOWE - ZNAMIENNE CECHY INFEKCJI • Patogen: - przeżywalność wewnątrzkomórkowa - niska toksyczność dla żywiciela • Odpowiedź immunologiczna - zbyt słaba by wyeliminować patogen - przewlekła i zależna od limfocytów T - nadwrażliwość typu późnego - tworzenie ziarniniaków

17. KOMÓRKI ŻERNE – MOLEKULARNE RECEPTORY ROZPOZNANIA PATOGENÓW • Receptor makrofagów dla mannozy • CD14 receptor dla LPS • Receptory dla produktów rozpadu patogenów- receptory zmiatacze (scavenger receptors) • Receptory Toll-podobne (Toll-like receptors – TLR)

18. Cechy infekcji bakteriami wewnatrzkomórkowymi Patogen: - bakteria żyjąca wewnątrzkomórkowo - mała toksyczność dla żywiciela Odpowiedź immunologiczna: - zależna od limf. T - nie zależy od przeciwciał -ziarniniakowa reakcja tkanki -nadwrażliwość typu późnego

19. Immunopatogeneza ciężkiej malarii (P. Falciparum) • Uwalniane antygeny malarii stymuluje produkcję TNF- • TNF- indukuje ekspresję śródbłonkowych cząsteczek adhezji (VCAM, ICAM, E-selektyny, itp.) oraz NO • Białka trofozoitu wpływają na błonę komórkową erytrocytów co powoduje zmianę jej właściwości • Zainfekowane erytrocyty z uszkodzoną błoną komórkową wykazują zaburzoną interakcję ze śródbłonkowymi cząsteczkami adhezji • Zatrzymywane erytrocyty powodują zatykanie naczyń włosowatych, niedotlenienie tkanek, zapalenie i patologię.

20. Odpowiedź przeciwgrzybicza • Przewaga jednego z mechanizmów zależy od czynnika patogennego • Działanie neutrofilów jest istotne w przypadku rozsianego zakażenia kropidlakiem lub C. albicans. • Odpowiedź komórkowa przeważa w przypadku zakażenia Cryptococcus, Histoplasma oraz infekcji śluzówek C. albicans. • Czynniki wirulentne wspomagają patogennym grzybom w unikaniu OI żywiciela i w obaleniu podstawowych mechanizmów obronnych.

21. DZIĘKUJĘ!