Hypercoagulabilite dans la drepanocytose un nouvel outil diagnostique
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HYPERCOAGULABILITE DANS LA DREPANOCYTOSE: UN NOUVEL OUTIL DIAGNOSTIQUE? PowerPoint PPT Presentation


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Journée de la drépanocytose, Hôpital Erasme, Février 2009. HYPERCOAGULABILITE DANS LA DREPANOCYTOSE: UN NOUVEL OUTIL DIAGNOSTIQUE?. Denis NOUBOUOSSIE, Anne DEMULDER CHU Brugmann, Bruxelles. PLAN. Hypercoagulabilité dans les syndromes drépanocytaires (SD) Définition et arguments

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HYPERCOAGULABILITE DANS LA DREPANOCYTOSE: UN NOUVEL OUTIL DIAGNOSTIQUE?

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Presentation Transcript


Journée de la drépanocytose, Hôpital Erasme, Février 2009

HYPERCOAGULABILITE DANS LA DREPANOCYTOSE: UN NOUVEL OUTIL DIAGNOSTIQUE?

Denis NOUBOUOSSIE, Anne DEMULDER

CHU Brugmann, Bruxelles


PLAN

  • Hypercoagulabilité dans les syndromes drépanocytaires (SD)

    • Définition et arguments

    • Mécanismes pathogéniques

    • Faiblesse des méthodes diagnostiques actuelles

  • Test de Génération de Thrombine in vitro (TGT)

    • Principe et technique (CAT)

    • Avantages et limites

  • Etude préliminaire de la GT chez les enfants SD


Etat d’hypercoagulabilité

  • Définition

    Situation clinique associée à une tendance anormale à développer une thrombose (caillot de fibrine) dans la circulation veineuse et/ou artérielle.

  • Causes constitutionnelles ou acquises

    Triade de Virchow: la thrombose résulte d’une anomalie du vaisseau, du flux ou d’un constituant du sang

  • NB

    • Possible thrombose sans facteur de risque identifié

    • Possible facteur de risque identifié sans thrombose


Hypercoagulabilité dans les SDArguments cliniques et radiologiques

  • Etude CSSCD USA 1978-1988

    (n=4082, durée moyenne de suivi: 5,2 ± 2 ans) (Semin Cerebrovasc Dis Stroke 2002;2:143-50)

    • Incidence AVC: 0,46% patients/an

    • Anomalies cérébrales IRM: 22% (patients >6 ans)

    • Infarcissements cérébraux infracliniques: 13%

  • Registre national Belgique(Le et al, présentation orale, Oct 2009)

    • AVC/AIT: 3%

    • Anomalies cérébrales à l’IRM: 18%

    • STA: 19%

  • Etude Turkie: IRM chez 50 patients avec symptomes du SNC (Alkan et al. 2009; Eur J Radiol: in press)

    • Infarcissements cérébraux: 32%

    • Thrombose sinus veineux: 2%


Hypercoagulabilité dans les SDArguments anatomopathologiques

  • Thrombi in situ retrouvés à l’autopsie:

    • Dans les artères cérébrales des patients décédés d’AVC (Rothman et al, Ann neurol 1986)

    • Dans les artères pulmonaires des patients décédés de STA (Adedeji et al, Arch Pathol Lab Med 2001)


Hypercoagulabilité dans les SDArguments biologiques(Ataga and Key, Hematology 2007)

  • Hyperactivation des plaquettes

    • Agrégométrie, cytométrie en flux

  • ↑ des paramètres d’activation de thrombine in vivo

    • Fragments de thrombine, complexes T-AT

  • ↑ des paramètres de fibrinolyse in vivo

    • D-dimers, complexes P-AP

  • ↓ des anticogulants physiologiques

    • Système protéine C/protéine S

  • Présence des anticorps anti-phospholipides

  • Pas de facteur de risque thrombotique constitutionnel associé aux SD


Hypercoagulabilité dans les SDPathogénèse

From Ataga. Haematologica 2009;14(11):1481-4


Phosphatidylserine exposition

From Piccin et al. Blood Rev 2007;21: 157-171


Microparticules


Microparticules et hémostase

  • Certaines MP sont dites procoagulantes car véhiculent le FT et les PPL (PS)

  • MP procoagulantes en nombre augmenté chez les patients à risque de thrombose:

    • Dans les maladies cardiovasculaires

    • Dans les cancers

  • Dans les SD

    • MP FT+ dérivant des monocytes et des cellules endothéliales (Shet et al, Blood 2003)

    • MP PS+ dérivant des GR et des plaquettes (Westermann et al, Br J Haematol 2008)


Points faibles de l’étude de l’hémostase dans les SD

  • Etude segmentaire et non intégrée de l’hémostase

  • Paramètres étudiés:

    • Ne miment pas la physiologie de l’hémostase

    • Peuvent être influencés par leur élimination

    • Bonne VPN mais mauvaise VPP

  • Participations non prises en compte

    • Cellules du sang

    • Vaisseau sanguin

    • Flux sanguin


Test de génération de trombine in vitro (TGT)

  • Connu depuis les années 1950, mais difficile à réaliser

  • Abandonné au profit des tests en un seul temps (aPTT, PTT, dosage des facteurs)

  • Travaux de Hemker et al,

    • Améliorations techniques

    • Mise au point d’un software

    • Interprétation par des paramètres précis

    • Calibrated Automated Thrombinography (CAT)


Calibrated Automated Thrombinography (CAT)

  • Principe

    • Activation par un mélange de facteur tissulaire (FT) + phospholipides (PL)

    • Cascade de réactions aboutissant à la génération de thrombine

    • Activité de la thrombine générée sur un substrat fluorescent

    • Mesure continue de la fluorescence

    • Conversion automatique de la fluorescence en concentration de thrombine active grâce à un calibrant analysé en parallèle


Courbe de génération de thrombine

D’après Josso, Hemker et Mann, modifié par F. Debaugnies


Calibrated Automated Thrombinography (CAT)

  • Avantages

    • Il mesure directement l’activité de l’enzyme clé de la coagulation

    • Intègre l’activité des facteurs procoagulants et anticoagulants

    • Mime mieux la physiologie de la génération de thrombine in vivo

    • Technique automatisée avec une bonne reproductibilité

  • Limites

    • Défaut de standardisation

    • Importante variabilité inter-individus

    • Pas de participation des cellules sanguines, du vaisseau et du flux sanguin


CAT et hypercoagulabilité chez les enfants drépanocytaires: étude préliminaire

But: caractériser les différentes phases de la génération de thrombine chez les enfants drépanocytaires cliniquement stables


Méthodologie (1)

  • Patients

    • n = 19 HbSS stables suivis à l’HUDERF

    • Age: 4 – 20 ans, médiane = 8

    • Sexe: M = 10; F = 9

  • Groupe témoins

    • n = 8 pré-op petite chirurgie

    • Age: 4 – 20 ans, médiane = 8,5

    • Sexe: M = 4; F = 4


Méthodologie (2)

  • Prélèvement: Sang veineux,tube citraté à 0,109M

  • Double centrifugation: Obtention d’un PPP

  • Conservation à -80°C

  • TGT par technique CAT

    • Activation par 1pM FT + 4µM PL ± Thrombomoduline (TM)

  • Six paramètres analysés: Lagtime(min), Peak(nM), Ttpeak(min), Vel ind(nM/min), ETP(nM), Starttail(min)

  • Comparaison des 2 groupes: test de Mann Withney; p<0,05 = significatif


Résultats


Sans TM

Avec TM


Augmentation des vélocités chez les SDDiscussion

  • Chaari et al, abstract ASH 2009

    • ↑ vitesse GT liée à la présence des MP de GR

  • Shah et al, abstract ASH 2009

    • Pas de différence entre plasma riche et dépourvu de MP

  • Rôle de ↑ FVIII!!


p = 0,024

p = 0,038

Anomalie de la régulation de la génération de thrombine par le système TM/PC/PS!


Réduction ETP et activité PC: Nx vs PC>50 vs PC<50

n = 8

n = 8

n = 5

p = 0,040


Conclusion

  • Le TGT permet une meilleure évaluation du phénotype hémostatique des patients SD

  • Il montre

    • Une accélération de la phase de propagation

    • Une augmentation des concentrations de thrombine générée

    • Un défaut de neutralisation par le système TM/PC/PS probablement compensé par les autres anticoagulants physiologiques

  • Cependant, nécessité:

    • Études à plus grande échelle

    • Standardisation de la méthode


Remerciements

  • HUDERF

    • Médecins du service d’hémato-oncologie

    • Personnel de S60

    • Personnel service du prélèvement

    • Personnel des S66

  • CHU Brugmann

    • Personnel du tri

    • Personnel du laboratoire d’hématologie et de coagulation


Merci pour votre attention!


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