Hypercoagulabilite dans la drepanocytose un nouvel outil diagnostique
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HYPERCOAGULABILITE DANS LA DREPANOCYTOSE: UN NOUVEL OUTIL DIAGNOSTIQUE? PowerPoint PPT Presentation


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Journée de la drépanocytose, Hôpital Erasme, Février 2009. HYPERCOAGULABILITE DANS LA DREPANOCYTOSE: UN NOUVEL OUTIL DIAGNOSTIQUE?. Denis NOUBOUOSSIE, Anne DEMULDER CHU Brugmann, Bruxelles. PLAN. Hypercoagulabilité dans les syndromes drépanocytaires (SD) Définition et arguments

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HYPERCOAGULABILITE DANS LA DREPANOCYTOSE: UN NOUVEL OUTIL DIAGNOSTIQUE?

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Presentation Transcript


Hypercoagulabilite dans la drepanocytose un nouvel outil diagnostique

Journée de la drépanocytose, Hôpital Erasme, Février 2009

HYPERCOAGULABILITE DANS LA DREPANOCYTOSE: UN NOUVEL OUTIL DIAGNOSTIQUE?

Denis NOUBOUOSSIE, Anne DEMULDER

CHU Brugmann, Bruxelles


Hypercoagulabilite dans la drepanocytose un nouvel outil diagnostique

PLAN

  • Hypercoagulabilité dans les syndromes drépanocytaires (SD)

    • Définition et arguments

    • Mécanismes pathogéniques

    • Faiblesse des méthodes diagnostiques actuelles

  • Test de Génération de Thrombine in vitro (TGT)

    • Principe et technique (CAT)

    • Avantages et limites

  • Etude préliminaire de la GT chez les enfants SD


Etat d hypercoagulabilit

Etat d’hypercoagulabilité

  • Définition

    Situation clinique associée à une tendance anormale à développer une thrombose (caillot de fibrine) dans la circulation veineuse et/ou artérielle.

  • Causes constitutionnelles ou acquises

    Triade de Virchow: la thrombose résulte d’une anomalie du vaisseau, du flux ou d’un constituant du sang

  • NB

    • Possible thrombose sans facteur de risque identifié

    • Possible facteur de risque identifié sans thrombose


Hypercoagulabilit dans les sd arguments cliniques et radiologiques

Hypercoagulabilité dans les SDArguments cliniques et radiologiques

  • Etude CSSCD USA 1978-1988

    (n=4082, durée moyenne de suivi: 5,2 ± 2 ans) (Semin Cerebrovasc Dis Stroke 2002;2:143-50)

    • Incidence AVC: 0,46% patients/an

    • Anomalies cérébrales IRM: 22% (patients >6 ans)

    • Infarcissements cérébraux infracliniques: 13%

  • Registre national Belgique(Le et al, présentation orale, Oct 2009)

    • AVC/AIT: 3%

    • Anomalies cérébrales à l’IRM: 18%

    • STA: 19%

  • Etude Turkie: IRM chez 50 patients avec symptomes du SNC (Alkan et al. 2009; Eur J Radiol: in press)

    • Infarcissements cérébraux: 32%

    • Thrombose sinus veineux: 2%


Hypercoagulabilit dans les sd arguments anatomopathologiques

Hypercoagulabilité dans les SDArguments anatomopathologiques

  • Thrombi in situ retrouvés à l’autopsie:

    • Dans les artères cérébrales des patients décédés d’AVC (Rothman et al, Ann neurol 1986)

    • Dans les artères pulmonaires des patients décédés de STA (Adedeji et al, Arch Pathol Lab Med 2001)


Hypercoagulabilit dans les sd arguments biologiques ataga and key hematology 2007

Hypercoagulabilité dans les SDArguments biologiques(Ataga and Key, Hematology 2007)

  • Hyperactivation des plaquettes

    • Agrégométrie, cytométrie en flux

  • ↑ des paramètres d’activation de thrombine in vivo

    • Fragments de thrombine, complexes T-AT

  • ↑ des paramètres de fibrinolyse in vivo

    • D-dimers, complexes P-AP

  • ↓ des anticogulants physiologiques

    • Système protéine C/protéine S

  • Présence des anticorps anti-phospholipides

  • Pas de facteur de risque thrombotique constitutionnel associé aux SD


Hypercoagulabilit dans les sd pathog n se

Hypercoagulabilité dans les SDPathogénèse

From Ataga. Haematologica 2009;14(11):1481-4


Phosphatidylserine exposition

Phosphatidylserine exposition

From Piccin et al. Blood Rev 2007;21: 157-171


Microparticules

Microparticules


Microparticules et h mostase

Microparticules et hémostase

  • Certaines MP sont dites procoagulantes car véhiculent le FT et les PPL (PS)

  • MP procoagulantes en nombre augmenté chez les patients à risque de thrombose:

    • Dans les maladies cardiovasculaires

    • Dans les cancers

  • Dans les SD

    • MP FT+ dérivant des monocytes et des cellules endothéliales (Shet et al, Blood 2003)

    • MP PS+ dérivant des GR et des plaquettes (Westermann et al, Br J Haematol 2008)


Points faibles de l tude de l h mostase dans les sd

Points faibles de l’étude de l’hémostase dans les SD

  • Etude segmentaire et non intégrée de l’hémostase

  • Paramètres étudiés:

    • Ne miment pas la physiologie de l’hémostase

    • Peuvent être influencés par leur élimination

    • Bonne VPN mais mauvaise VPP

  • Participations non prises en compte

    • Cellules du sang

    • Vaisseau sanguin

    • Flux sanguin


Test de g n ration de trombine in vitro tgt

Test de génération de trombine in vitro (TGT)

  • Connu depuis les années 1950, mais difficile à réaliser

  • Abandonné au profit des tests en un seul temps (aPTT, PTT, dosage des facteurs)

  • Travaux de Hemker et al,

    • Améliorations techniques

    • Mise au point d’un software

    • Interprétation par des paramètres précis

    • Calibrated Automated Thrombinography (CAT)


Calibrated automated thrombinography cat

Calibrated Automated Thrombinography (CAT)

  • Principe

    • Activation par un mélange de facteur tissulaire (FT) + phospholipides (PL)

    • Cascade de réactions aboutissant à la génération de thrombine

    • Activité de la thrombine générée sur un substrat fluorescent

    • Mesure continue de la fluorescence

    • Conversion automatique de la fluorescence en concentration de thrombine active grâce à un calibrant analysé en parallèle


Courbe de g n ration de thrombine

Courbe de génération de thrombine

D’après Josso, Hemker et Mann, modifié par F. Debaugnies


Calibrated automated thrombinography cat1

Calibrated Automated Thrombinography (CAT)

  • Avantages

    • Il mesure directement l’activité de l’enzyme clé de la coagulation

    • Intègre l’activité des facteurs procoagulants et anticoagulants

    • Mime mieux la physiologie de la génération de thrombine in vivo

    • Technique automatisée avec une bonne reproductibilité

  • Limites

    • Défaut de standardisation

    • Importante variabilité inter-individus

    • Pas de participation des cellules sanguines, du vaisseau et du flux sanguin


Hypercoagulabilite dans la drepanocytose un nouvel outil diagnostique

CAT et hypercoagulabilité chez les enfants drépanocytaires: étude préliminaire

But: caractériser les différentes phases de la génération de thrombine chez les enfants drépanocytaires cliniquement stables


M thodologie 1

Méthodologie (1)

  • Patients

    • n = 19 HbSS stables suivis à l’HUDERF

    • Age: 4 – 20 ans, médiane = 8

    • Sexe: M = 10; F = 9

  • Groupe témoins

    • n = 8 pré-op petite chirurgie

    • Age: 4 – 20 ans, médiane = 8,5

    • Sexe: M = 4; F = 4


M thodologie 2

Méthodologie (2)

  • Prélèvement: Sang veineux,tube citraté à 0,109M

  • Double centrifugation: Obtention d’un PPP

  • Conservation à -80°C

  • TGT par technique CAT

    • Activation par 1pM FT + 4µM PL ± Thrombomoduline (TM)

  • Six paramètres analysés: Lagtime(min), Peak(nM), Ttpeak(min), Vel ind(nM/min), ETP(nM), Starttail(min)

  • Comparaison des 2 groupes: test de Mann Withney; p<0,05 = significatif


R sultats

Résultats


Hypercoagulabilite dans la drepanocytose un nouvel outil diagnostique

Sans TM

Avec TM


Augmentation des v locit s chez les sd discussion

Augmentation des vélocités chez les SDDiscussion

  • Chaari et al, abstract ASH 2009

    • ↑ vitesse GT liée à la présence des MP de GR

  • Shah et al, abstract ASH 2009

    • Pas de différence entre plasma riche et dépourvu de MP

  • Rôle de ↑ FVIII!!


Hypercoagulabilite dans la drepanocytose un nouvel outil diagnostique

p = 0,024

p = 0,038

Anomalie de la régulation de la génération de thrombine par le système TM/PC/PS!


Hypercoagulabilite dans la drepanocytose un nouvel outil diagnostique

Réduction ETP et activité PC: Nx vs PC>50 vs PC<50

n = 8

n = 8

n = 5

p = 0,040


Conclusion

Conclusion

  • Le TGT permet une meilleure évaluation du phénotype hémostatique des patients SD

  • Il montre

    • Une accélération de la phase de propagation

    • Une augmentation des concentrations de thrombine générée

    • Un défaut de neutralisation par le système TM/PC/PS probablement compensé par les autres anticoagulants physiologiques

  • Cependant, nécessité:

    • Études à plus grande échelle

    • Standardisation de la méthode


Remerciements

Remerciements

  • HUDERF

    • Médecins du service d’hémato-oncologie

    • Personnel de S60

    • Personnel service du prélèvement

    • Personnel des S66

  • CHU Brugmann

    • Personnel du tri

    • Personnel du laboratoire d’hématologie et de coagulation


Merci pour votre attention

Merci pour votre attention!


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