Familiáris hematuriák genetikai
Download
1 / 66

Familiáris hematuriák genetikai differenciáldiagnózisa - PowerPoint PPT Presentation


  • 43 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Familiáris hematuriák genetikai differenciáldiagnózisa. Prof. Dr. Túri Sándor. klinika igazagató, tanszékvezető egyetemi tanár. SZTE ÁOK Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermekegészségügyi Központ, Szeged. HAEMATURIA. Dr. Túri Sándor SZTE Gyermekklinika és Gyermekegészségügyi központ.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha

Download Presentation

Familiáris hematuriák genetikai differenciáldiagnózisa

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Familiáris hematuriák genetikai

differenciáldiagnózisa

Prof. Dr. Túri Sándor

klinika igazagató, tanszékvezetőegyetemi tanár

SZTE ÁOK Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermekegészségügyi Központ, Szeged


HAEMATURIA

Dr. Túri Sándor

SZTE Gyermekklinika és Gyermekegészségügyi központ


Hematuria

Transient phenomenon

of little significance

Sign of serious

renal disease


Classification of hematuria

  • Macroscopic - Microscopic

  • Symptomatic - Symptomless

  • Transient - Persistent


  • Normal erythrocyte excretion rate

    * 0 – 425.000/12 h. ( mean – 65.750 )

    T.Addis; J.of Clin Invest, 1926

  • Upperlimit in children

    * 500.000 - 2.000.000/24h.


Detection & quantificationof hematuria

  • Screening test ( dipsticks)

    - 0.02-0.03 mg/dL of Hb, myoglobin

    - ~5-20 RBC/mm³

  • Semiquantitative estimation

    - centrifugation of 10-15 ml of urine

    - resuspention of sediment in 1 ml of

    residual urine

    - high-power microscopy

  • Counting chamber - the number of cells in 1 microliter of unspun urine


Microscopic Hematuria

  • Definition> 3-5 RBC/HPF

    > 5 RBC/mm³

    > 8000 RBC/ml


Glomerular versus extraglomerular bleeding


Causes of Hematuria

  • Kidney disease

  • Lesions along the urinary tract

  • Conditions unrelated to kidney andurinary tract


Hematuria not representing kidney or urinary tract disorder

  • Following exercise

  • Febrile disorders

  • Gastroenteritis with dehydration

  • Contamination from external genitalia


Renal causes of Hematuria

  • Glomerular

    - Acute Postinfectious Glomerulonephritis

    - IgA Nephropathy

    - Hereditary Nephritis ( Alport syndrome)

    - Benign Recurrent or Persistent Hematuria ( Thin Membrane Disease )

    1.Sporadic

    2.Familial

    - Membranoproliferative Glomerulonephritis

    - Crescentic Glomerulonephritis

    - Lupus Nephritis

    - Nephritis of Henoch-Shönlein Purpura

    - Focal Glomerulosclerosis

    - Hemolityc-Uremic Syndrome


Acute nephritic syndrome

  • Hematuria

  • Proteinuria

  • Reduced renal function

  • Edema

  • Hypertension


Renal causes of Hematuria

  • Non-glomerular

    - Infection ( Pyelonephritis )

    - Interstitial Nephritis

    - Metabolic ( Uric Acid, Nephrocalcinosis )

    - Renal Malformation ( Cystic Kidney )

    - Tumors ( Wilm’s, Acute Leukemia)

    - Idiopatic Hypercalciuria

    - Trauma


Causes of urinary tract related Hematuria

  • Infection

  • Urolithiasis

  • Obstruction ( UPJ Stenosis )

  • Trauma

  • Drugs ( Cyclophosphamide )

  • Tumors


Etiologies of isolated Hematuria

  • Glomerular

    - Benign Recurrent or Persistent Hematuria

    1.Sporadic

    2.Familial

    - IgA Nephropathy

    - Alport syndrome

    - PSAGN

  • Non-glomerular

    - Idiopathic Hypercalciuria

    -Cystic Kidneys

    - Urinary Tract obstruction

    - Tumors

    - Trauma


Hematuria with familial association

  • Glomerular

    - Benign Familial Hematuria

    - Alport syndrome

  • Non-glomerular

    - Idiopathic Hypercalciuria

    -Polycystic Kidney Disease

    - Urolithiasis

    - Tumors


Idiopathic Hypercalciuria

  • Definition: Calcium excretion > 4 mg/kg/day

    Urinary Ca/Creatinine > 0.5

  • Possible mechanism of hematuria: microcrystals damaging the tubular or mucosal epithelia. Resolution of hematuria with anticalciuric therapy


Alport syndrome- hereditary disorder of GBM

  • X-linked dominant

  • Autosomal recessive

  • Autosomal dominant


Renal disease

  • Macro /Microhematuria

  • Proteinuria

  • Nephrotic syndrome

  • Hypertension

  • Renal failure- males

  • Progressive or juvenile – 20 y

  • Nonprogressive – 40 y


Hearing defects

  • Sensorineural bilateral

  • Never congenital

  • Boys- 85% . Girls – 18% < 15y

  • Progression of hearing loss parallels renal impairment


Diagnosis of Alport syndrome

  • Hematuria with or without proteinuria

  • Hypertension

  • Renal failure

  • Ocular defects – anterior lenticonus

  • Familial hematuria

  • Sensorineural hearing loss

  • Progression to renal failure occurring in at least one affected subject


ALPORT’S SYNDROME


Familial benign essential hematuria

  • Familial hematuria without proteinuria and without progression to renal failure or hearing defect

  • Diffuse attenuation of the GBM is usually considered the hallmark of the condition


Continue

  • Autosomal dominant trait

  • Normal antigenicity of the GBM


Evaluation of HematuriaHistory

  • Detailed review of family history

    hematuria

    proteinuria

    renal insufficiency

    deafness

    stones

  • Precipitating factors

    infection

    exercise

  • Abdominal pain

    HSP

    hydronephrosis

    pyelonephritis

    urolithiasis


Evaluation of HematuriaPhysical Examination

  • Growth failure

  • Hypertension

  • Pallor

  • Edema

  • Rash

  • Abdomen: search for a mass or tenderness

  • External genitalia: bleeding

    infection

    trauma


Work-up of a child with Hematuria

  • Phase I:Urinalysis ( sediment examination )

    RBC’s morphology

    Urine culture

    BUN, Creatinine, Proteins, Electrolytes

    Antibodies against strept. & other antigens

    Complement, ANF, Immunoglobulins

    Renal US

    Urinalysis of 1st degree relatives

    24h urine collection: Ca, Creat.,Protein, UA

  • Phase II: Hearing test

    Cystoscopy

    Renal biopsy


Isolated hematuria

  • The child needs to be monitored for the appearance of new clinical signs:

    hypertension

    proteinuria

    changes in the pattern or severity of hematuria

  • If there is no change in the first year,observation at yearlyintervals is adequate


Isolated hematuriaPossible outcome

  • Disappearance of hematuria

  • Hematuria will persist -

    follow-up should be continued

  • The hematuria will no longer be “isolated” - further investigation


IV-es típusú kollagén nephropathiák molekuláris genetikai vizsgálata

Dr Túri Sándor, Dr. Maróti Zoltán, Dr. Endreffy Emőke

SZTE, Gyermekgyógyászati Klinika


Bevezetés IV.


A IV-es típusú kollagén (a GBM fő strukturális komponense) 6 féle alfa-láncát különböző gének kódolják


Miután mindegyikből 2 db kromoszómája van mindenkinek,

és ha csak az egyik kromoszómán örököl A3 vagy

A4 láncgén mutációt ez nála és a szülőnél is csak

hematuriát okoz.

Ez vékony bazal membran szindrómának felel meg. Ez a

hematuriás családok 1-14 %-ában mutatható ki.

Ha mind a két A3 apai, anyai 2-es kromoszómán

ott van a génmutáció (érintheti az A3-t vagy az A4-et)

ez már autoszom recessziv Alport szindrómát jelent.

Lányokban és fiúkban egyaránt lehet.


IV-es típusú kollagén nephropathiák


IV-es típusú kollagén nephropathiák


IV-es típusú kollagén nephropathiák


Elektronmikroszkópos kép VBMN-banés AS-ban


Célkitűzések

  • 2-es és X- kromoszóma öröklődés menetének megállapítása(kapcsoltkromoszómához marker analízis)

  • Az X kötött forma [COL(IV)A5]mutáció szűrése


Betegek és módszerek


Köszönöm a figyelmet!

A. Cecil Alport


Eredmények

  • 1 családban autoszomális recesszív AS(COL4A3 vagy A4láncok mutációinak kombinálódása)

  • 8 családban X-hez kötött AS(COL4A5érintettsége)

    • HRM analízis során 10 exonban 23 eltérést mutattunk ki, a szekvencia analízis több lehetséges mutációt mutatott ki

  • 9 családban VBMN(COL4A3, COL4A4csak egy allélján)


I/1 II/1 II/2 II/3 II/4 II/5 III/1 III/2 III/3

AR-AS családSTR marker analíziseCol4A5: DXS456

Az Alport szindrómás III/3-as jelű lány neme is felhivja a figyelmet,

hogy nem X kromoszóma gén mutáció áll a tünetek hátterében.

Ezt igazolta az X kromoszóma öröklődésmenet vizsgálata a családban,

Hiszen mind a 3 lány az apai X kromoszómája mellé ugyanazt

az anyai X kromoszómát örökölte, de közülük csak

az egyik lány beteg.


I/1 II/1 II/2 II/3 II/4 II/5 III/1 III/2

III/3

AR-AS családSTR marker analíziseCol4A3: D2S401

Csak a 3/III.-as Alport szindrómás

Lány örökölte a hematuriás apjától és

Anyjától azt a 2-es kromoszóma

Konbinációt, melyek mindegyike

Génmutációt hordozott és ez neki Alport szindrómát okozott.


AR-AS családSTR marker analízise

  • A marker vizsgálat az X kromoszómához való kapcsoltságot kizárta

  • A 2-es kromoszómán csak az A3 lánc markere volt informatív, ami alátámasztja az AR-AS-t

    • A tünetek a hordozókban csak VBMN-el járnak, a compound heterozigóta AR-AS-es lányban az A3 vagy A4 láncok két allélján történt mutáció


X-hez kötött AS családCOL(IV)A5 STR marker analízise I

hematuria

Hematuria

A fiu

Gyermeke esélye

As-re 50 %

AS

As


X-hez kötött AS családCOL(IV)A5 STR marker analízise II

nem 2-s

krom-hoz

köthető

As

As

AS

As

Anyai X-hez köthető

Lod Score


X-hez kötött AS családmagas felbontású olvadáspont (HRM) analízise


X-hez kötött AS családszekvencia analízise

a 2 nukleotid cseréje aminósav cserével jár a 28-as exonban


X-hez kötött AS család genetikai analízise

  • 2-es kromoszómához való kapcsoltság kizárható

  • X kromoszómához való kapcsoltság alátámasztott

  • HRM és szekvencia analízissel aminósav cserével járó mutációt mutattunk ki a 28-as exonban

    • A hordozó és beteg családtagok szekvencia analízise szükséges a mutáció alátámasztására


Összefoglalás

  • A pontos, alapos beteg- és családvizsgálat elengedhetetlen VBMN és AS esetén (klinikai tünetek, szövettan, családfa, a jövőben molekuláris).

  • Az öröklődésmenet/genetikai alapok tisztázása (geno/fenotípus összefüggések) a korrekt genetikai tanácsadás genetika előfeltétele.

  • Megfelelő terápiás eljárások kidolgozása szükséges a veszélyeztetettek végstádiumú vesebetegsége kialakulásának késleltetésére.

  • Jelenleg a kapcsoltsági vizsgálat az egyetlen molekuláris genetikai eszköz a rutin diagnosztikában, amíg nem tehető olcsóbbá a mutációs screening.


Néha az autoszom domináns betegség is lehet 1 db 2-es

kromoszóma gén mutációval (ez csak ritkán fordul elő).

Azonban az Alport szindrómás betegek 80-85 %-a azért

Beteg mert A5 láncgén az X kromoszómában fordul elő,

amiből a fiúk csak egyet örökölnek, és ha ez az egy

X kromoszóma génmutációt hordoz, az Alport szindróma

tünetei jelentkeznek.


Magzati korban a Gbm a IV-es tipusú kollagén 2 A1- és 1 A2 láncból épül fel.

Az ezeket kódoló gének a 13-as kromoszómán találhatók.

A megszületést követően a Gbm már az A3, A4, A5 gének által kódolt fehérjéből fog felépülni,

amelyeket kódoló gének a 2-es és az X kromoszómán találhatók.

Ez látható a következő táblázatban.


HEREDITARY NEPHROPATHY

Alport Syndrome

Benign Familial

Hematuria

Overlap of histological findings

The prognosis appears to be depend more on the degree of clinical expression in other members of the family and less on the histological findings


Hematuria

Transient phenomenon

of little significance

Sign of serious

renal disease


Isolated Hematuria(microscopic)

  • No other urinary abnormalities

  • No renal insufficiency

  • No evidence for systemic disease

    Incidence ( school-aged children )

    4-6% - single urine examination

    0.5-1% - repeated testing over 6-12 months


ad
  • Login